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Potenciales efectos de la melatonina en el envejecimiento

Dres: D. Acuña Castroviejo, M. Macías, E. Crespo, M. Arauzo, J. León, M. Martín, G. Escames, F. Vives, J. R. Cabo Soler y J. Moreno Mercer
Fecha de Publicación: Junio de 1996

Resumen

El envejecimiento es un proceso lento e irreversible, que lleva a la debilitación de las funciones del organismo. Una de las primeros estructuras afectadas por el envejecimiento es el SNC, a la disminución de la función neuronal se suma la pérdida de neuronas no sustituibles. Datos experimentales y clínicos sugieren en este proceso un papel para lo melatonina, hormona neuro-endocrina secretada, sobre todo, por la glándula pineal. Su síntesis es rítmica y alcanza mayor nivel durante la noche. El pico nocturno de melatonina sirve al SNC para sincronizar determinados ritmos endocrinos y no endocrinos. Estudios recientes permiten plantear la hipótesis de que esos y otras funciones de la melotonina son consecuencia de su función principal, un protector celular conservada evolutivamente como depurador de radicales libres y como regulador de sistemas antioxidantes.

El envejecimiento es un proceso irreversible con diversas manifestaciones físicas y conductuales, y sin una causa específica que lo produzca. A lo largo de la vida, una combinación de déficits, enfermedades no detectadas y mecanismos compensatorios imperfectos pueden debilitar finalmente las funciones orgánicas. En el sistema nervioso central no se ha identificado ningún factor concreto que lleve a su envejecimiento, y las alteraciones observadas en él se han descrito como un descenso progresivo en la función neuronal.

Durante el envejecimiento, la mayoría de las funciones de los diversos órganos y tejidos del organismo van disminuyendo su actividad, bien por alteraciones en la actividad metabólica celular, bien por procesos que afectan a dichas células,. Entre los primeros, cabe destacar el aumento progresivo de los radicales libres como causa directa de la afectación metabólica, mientras que entre los segundos, los depósitos de sales y el déficit de riego sanguíneo afectan la función y el aporte de nutrientes, respectivamente.

La glándula pineal, el órgano endocrino responsable de la producción circadiana de la melatonina, se localiza en el centro del encéfalo. Se trata de una estructura circunventricular, es decir, próxima al tercer ventrículo cerebral, y fuera de la barrera hemato-encefálica. Esta situación le confiere dos de sus características principales:

- Es una estructura susceptible de ser regulada, tanto por estructuras centrales como por factores periféricos.
- Sus productos de secreción, principalmente la melatonina, son liberados a la circulación sanguínea periférica y central, así como al líquido cefalorraquídeo.

La característica principal de la melatonina es que se sintetiza rítmicamente, con una alta producción nocturna. Tanto su secreción circadiana como su regulación por el fotoperíodo, son comunes en todos los vertebrados. La melatonina se transporta por la sangre a todos los tejidos del organismo, donde entra y se acumula, principalmente, en el núcleo celular. Recientemente, se ha caracterizado un receptor nuclear de melatonina, lo que puede explicar los efectos genómicos descritos para esta hormona.

La glándula pineal, como cualquier otra estructura, envejece con la edad. La principal característica del envejecimiento pineal es el cúmulo de sales de calcio (calcificaciones) que, si bien no afectan al pinealocito directamente, va paralelo a la disminución de la función de este órgano. Como consecuencia, se produce una significativa disminución de melatonina con la edad y, a partir de los 35-40 años, los niveles plasmáticos de esta hormona descienden a valores muy bajos.

Datos experimentales y clínicos sugieren un papel para la pineal en el inicio y desarrollo de la senescencia, correlacionando este descenso de melatonina con la aparición de las manifestaciones del envejecimiento.

Durante el proceso de envejecimiento aumenta la cantidad de radicales libres en las células, lo que conduce a la muerte celular. Una de las principales consecuencias del envejecimiento es la aparición de alteraciones motoras, tales como la enfermedad de Parkinson. Aunque la relación entre Parkinson y dopamina está clara, parecen estar involucrados en esta enfermedad otros neurotransmisores y/o neuromoduladores, como es el caso de la melatonina.

La administración crónica de esta hormona produce la desaparición del temblor en enfermos de Parkinson, y reduce el número en intensidad de episodios convulsivos en pacientes epilépticos. Además, la melatonina tiene importantes efectos, similares a las benzodiacepinas, y comparte con éstas la actividad anticonvulsivante. En definitiva, hay datos claros que sugieren la participación de la melatonina en la regulación de la función cerebral, actuando sobre determinados sistemas neurotransmisores.

A pesar de la importancia potencia¡ de la melatonina en el control de la actividad neurona¡, así como la relación entre melatonina y alteraciones motoras en el envejecimiento, todavía faltan conocimientos suficientes para clarificar, de forma definitiva, esta relación. La administración iontoforética de melatonina inhibe la respuesta de las neuronas estriatales en la rata, sugiriendo un papel en la modulación de los circuitos de control motor, papel que desaparecería cuando, a lo largo de los años, descienden los niveles de la hormona y las neuronas estriatales se hacen menos sensibles a la modulación por la melatonina.

Melatonina y actividad cerebral

Los niveles cerebrales de GABA, el neurotransmisor inhibidor más importante del cerebro del mamífero, incluido el hombre, aumentan tras la inyección de melatonina (9). Estos datos fueron la base de estudios posteriores que demostraron que los receptores cerebrales de GABA están bajo control de la pineal.

Dichos receptores cambian a lo largo del día, mostrando un ritmo circadiano con un mínimo en el número de receptores a las 12 de la noche. La pinealectomía altera dicho ritmo, que puede normalizarse tras la administración de melatonina (Figura 2). Lo más interesante es que la administración de dosis fisiológicas de melatonina (50 pg/kg de peso) son suficientes para normalizar dicho ritmo.

A su vez, la melatonina presenta unos efectos muy parecidos a las benzodiacepinas, con similares efectos anticonvulsivantes, antimotores, relajantes musculares y ansiolíticos, aunque con una potencia menor. Los receptores de benzodiacepinas, asociados al complejo GABAérgico, también presentan un ritmo circadiano con un pico a las 12 de la noche. De forma similar a los receptores de GABA, los receptores de benzodíacepinas están bajo control de la pineal, siendo la melatonina la hormona encargada de sincronizar el ritmo circadiano de sus receptores.

En consecuencia, los estatus convulsivos observados tras la pinealectomía en determinados animales de experimentación, y el efecto anticonvulsivante de la melatonina en estos animales, sugiere una relación entre melatonina y actividad del complejo GABA-benzodiacepínas. El papel propuesto para la pineal, como un órgano homeostático que influye en la excitabilidad del SNC, podría relacionarse con los cambios en la actividad de los receptores de benzodiacepinas que, a su vez, inducirían cambios en la actividad GABAérgica.

El papel regulador de la melatonina sobre la actividad del complejo GABA-benzodiacepinas parece depender, además de la regulación el ritmo circadiano de los receptores de dicho complejo de, al menos, otros dos mecanismos. Por un lado, la melatonina regula la actividad de la bomba de sodio cerebral, con lo que modifica el potencial de membrana y la excitabilidad neurona. Esto, a su vez, puede facilitar el efecto de la activación GABAérgica para inducir hiperpolarización e inhibición de la descarga neuronal.

Pero, por otro lado, la melatonina interacciona con determinados péptidos derivados del ACTH cerebral para la regulación de los receptores de benzodiacepinas y así, estos fragmentos de ACTH pueden actuar como moduladores de la neurotransmisión, reforzando el papel de la melatonina en la neurorregulación. Esto, a su vez, puede explicar por qué el aumento de ACTH inducido por el estrés produce rápidas modificaciones en el complejo GABA-benzodiacepinas.

La ACTH provoca un aumento de R-endorfinas en el cerebro y regula la síntesis del receptor opioide. La analgesia inducidapor la melatonina es bloqueada tanto por la administración de naloxone como de flumazenil, lo que sugiere que algunos de los efectos de la melatonina dependen de la integridad de los receptores de benzodiacepinas y opioides. Estudios posteriores han demostrado que la melatonina puede operar vía sistema opioide endógeno.

Tenemos que considerar aquí la participación del llamado receptor periférico o mitocondrial de benzodiacepinas, diferente del receptor central del que hemos hablado. A través de este recéptor, determinadas benzodiacepinas, como el diazepan, regulan la entrada de colesterol a la mitocondria estimulada por la ACTH. Ya que la melatonina es capaz de desplazar al diazepan de su receptor, la hormona pineal podría así regular la síntesis de los neuroesteroides en el SNC. Algunos neuroesteroides, como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), interaccionan con el complejo GABA cerebral y muestran similar actividad ansiolítica que la melatonina. A su vez, estos esteroides reducen los niveles cerebrales de sulfato de pregnenolona, un neuroesteroide excitador con propiedades antagonistas delGABA.

La melatonina potencia el efecto de la ACTH para producir DHEA por las glándulas suprarrenales. Ya que la DHEA se ha relacionado con los procesos de envejecimiento, la falta de melatonina y, por tanto, la disminución de DHEA que tendría lugar durante el envejecimiento, serían dos factores directamente relacionados con los problemas de¡ envejecimiento. Así pues, la falta de DHEA, entre otras cosas, favorecería la aparición de alteraciones con la edad al dejar de inhibir, bien directa o indirectamente, la neurotransmisión GABAérgica. Esto induciría una mayor excitabilidad neuronal y una mayor tendencia a la generación de radicales libres.

Melatonina y estrés oxidativo

El estrés oxidativo resulta de la acción biológica de los radicales libres. Este tipo de reacciones producen daño tisular y patologías neurodegenerativas en muchas situaciones. Los radicales libres son, además, estimulantes de la liberación deglutamato, el aminoácido excitador más importante del cerebro humano. El glutamato se une y activa dos grandes grupos de receptores en el SNC: los receptores glutamatérgicos ionotrópicos, que se clasifican en NMDA y no NMDA, y los receptores metabótropos.

Si el glutamato se une a sus receptores ionotrópicos durante demasiado tiempo, se produce una excesiva excitación neurona¡ o excitotoxicidad. El proceso de excitotoxicidad lleva a la muerte neurona¡ y generación de radicales libres que causan un daño cerebral progresivo. Además, el glutamato puede inducir la formación de radicales de oxígeno directamente.

Existen pruebas directas de que la melatonina inhibe los receptores glutamatérgicos ionotrópicos. Así, la melatonina protege las neuronas de la excitotoxicidad del kainato, un antagonista de un subtipo no NMDA, tanto in vítro como in vivo. La iontoforesis de melatonina también ínhíbe de forma dosis-dependiente la excitación del receptor NMDA in vivo por un mecanismo que involucra a la dopamina y los canales de calcio. La excitotoxicidad de los receptores NMDA glutamatérgicos depende de la activación de la calcio-dependiente óxido nítrico sintetasa (NOS) que, a su vez, produce óxido nítrico (NO).

Aunque el NO es necesario para los procesos de comunicación intra e intercelular, su producción en exceso es causa de excitotoxicidad. Recientemente, se ha demostrado que la melatonina regula la actividad de la NOS, ya que la melatonina se une a la calmodulina impidiendo que la calcio-calmodulina active a la NOS.

La Melatonina como oxidante

Durante los últimos dos años, la melatonina se ha revelado como un depurador altamente eficiente de radicales libres, tanto de radicales hidroxilo (10H) como peroxilo (ROO*).

Los estudios realizados inicialmente in vitro sugieren que la melatonina es muy efectiva comparada con el antioxidante intracelular glutation; además, la melatonina es cinco veces más efectiva que la vitamina E para neutralizar-OH y dos veces más efectiva para neutralizar ROO*. La vitamina E y el glutation (GSH) son considerados los antioxidantes primarios de la célula. Pero la melatonina, además de estos efectos directos, estimula la actividad de la glutation peroxidasa (GSH-PX)(35) e inhibe la actividad de la NOS.

La GSH-PX es un enzima antíoxidante importante, ya que metabolíza hidroperóxidos como el peróxido de hidrógeno (H202), reduciendo la formación de los altamente tóxicos radicales *OH (36) . A su vez e inhibiendo la NOS, la melatonina reduce la formación de NO, otro radical libre.

Aunque el NO realiza importantes funciones en el organismo, actuando incluso como neurotransmisor también ínteracciona con otros radicales, produciendo el tóxico anión peroxinitrito (ONOO-). Este anión puede generar radicales basados en oxígeno reactivo interaccionando con el radical anión superóxido (02 -) .

Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen un electrón no apareado en su orbital más externo. Esta característica hace que estos compuestos sean altamente reactivos, con potencia¡ capacidad destructiva de las macromoléculas celulares. El radical libre más simple es el radical hidrógeno; contiene un simple protón y un electrón no apareado. La retirada de un radical hidrógeno (que es igual al átomo de hidrógeno) de un ácido poliinsaturado de la membrana celular por un agente fuertemente reductor, puede iniciar una serie de reacciones en cadena (como en el caso de la peroxidación lipídica), que son altamente destructivas para la célula. Aunque los radicales libres son tóxicos, bajo ciertas circunstancias, los niveles bajos de estos radicales son importantes, ya que pueden actuar como segundos mensajeros intracelulares.

Los radicales libres más estudiados producidos por el organismo son los productos del oxígeno molecular (O2). Se calcula que hasta un 5% del O2 captado por el organismo puede transformarse en radicales oxígeno, lo que es equivalente a unos 5 kg de O2 por año.

El O2- se produce por la adición de un electrón al 02. Este compuesto, no muy reactivo, se puede generar de forma accidental, como consecuencia de la actividad de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, y por la interacción directa de las catecolaminas con el O2. El radical O2- también se forma deliberadamente por ciertos fagocitos, como eosinófilos, macrófagos, monocitos y neutrófilos, que lo utilizan para destruir bacterias y otros organismos extraños.

El O2- es enzimáticamente reducido a H2O2 por el superóxido dismutasa (SOD), un enzima catalogado como antioxidante y que, por tanto, actúa como protector frente al daño de los radicales libres. Esta enzima está elevada en situaciones de estrés oxidativo. El H2O2 no tiene un electrón no apareado y, por tanto, no es un radical libre per se. Esta molécula puede difundir a través de las membranas celulares y tiene una vida media mucho más larga que la del O2-. Dentro de la célula, el H2O2 tiene varios destinos: puede metabolizarse por otros enzimas antioxidantes, como la catalasa o la glutation peroxidasa (GSH-PX) y, en el peor de los casos y en presencia de metales de transición, como el Fe2+ o el Cu1+, se reduce a OH, vía reacción de Fenton.

El -OH es muy reactivo y puede clasificarse como el radical de radicales. Debido a su gran tamaño y electroreactividad, puede interaccionar y dañar macromoléculas como ADN, proteínas, carbohídratos y lípidos. El daño oxidativo a macromoléculas es especialmente notable y, en el caso del ADN, el daño puede inducir cáncer. Estos radicales *OH también se generan dentro de la célula cuando ésta se expone a radiaciones ionizantes; en este caso, la radiación electromagnética separa moléculas de agua para producir *OH.

La reacción de radicales con no radicales resulta en la generación de nuevos radicales, los cuales pueden ser tóxicos también. Un ejemplo es el caso de la reacción en cadena de la peroxidación lipídica, donde los ROO*, una vez producidos, quitan un átomo de hidrógeno de otro ácido graso. Los radicales también pueden reaccionar con otros radicales produciendo moléculas más estables, como la reacción entre el O2- y el NO*, con el resultado de la formación del anión peroxinitrito ONOO-. Este compuesto puede por sí mismo dañar proteínas, y puede transformarse en el gas dióxido de nitrógeno (NO2% *OH y el ión nitronium (NO2+), todos ellos tóxicos para la célula.

Contra esta generación de radicales libres, la célula presenta un llamado, globalmente, sistema de defensa antioxidante. Los antioxidantes enzimáticos incluyen la SOD, GSH-PX y catalasa. Ya que la SOD reduce O2- a H2O2, que puede convertirse al radical *OH, altamente tóxico, es importante que los enzimas antioxidantes GSH-PX y catalasa, que metabolizan el H2O2, actúen en concierto con la SOD.

Desde hace unos años, se ha observado que determinadas acciones de la melatonina no se explicaban por un efecto mediado a través de un receptor de membrana. La existencia de melatonina en organismos un¡celulares, así como las múltiples acciones de este indol, llevó a especular que la melatonina ejercía funciones en la célula que no requerían interacción con un receptor.

Precisamente esta multiplicidad de efectos de la melatonina hace que se comporte de forma distinta a como lo hace una hormona clásica (una hormona y un órgano diana con sus receptores específicos), ya que la melatonina llega a todas las células del organismo y, por su lipofilicidad, puede entrar en todas ellas y actuar intracelularmente. Por tanto, el receptor de membrana no es necesario para, al menos, una gran cantidad de las funciones descritas para la melatonina. La demostración reciente de que la melatonína es totalmente soluble en agua es consistente con las acciones intracelulares de la melatonina. Por otra parte, la reciente caracterización de un receptor nuclear para la melatonina explica, a su vez, los efectos genómicos descritos para esta hormona.

Los estudios iniciales del efecto antioxidante de la melatonina demostraron que, in vítro, este indol era altamente específico para depurar radicales -OH y de forma más eficiente que el GSH o manitol. Este hecho era importante, ya que GSH y manitol son depuradores de radicales libres intracelulares muy efectivos. La melatonina exhibe una actividad similar para depurar radicales peroxilo (ROO*) una consecuencia de la peroxidación lipídica. La melatonina se ha revelado también como un depurador más potente de radicales ROO* que la vitamina E"'. En consecuencia, se puede esperar que la melatonina sea altamente específica contra la peroxidación lipídica por varios motivos: es altamente lipofílica y puede encontrarse normalmente en altas concentraciones en las membranas celulares y, al igual que la vitamina E, reduce la oxidación de los lípidos y, gracias a su actividad para depurar radicales *OH, puede reducir la iniciación de la peroxidación lipídica.

Los efectos antioxidantes de la melatonina la hacen una molécula eficiente para proteger las macromoléculas celulares del daño oxidativo. De esta forma, se ha visto que la melatonina protege el daño producido por el safrol (un carcinógeno químico) al ADN. Lo más interesante de este estudio es que la protección de la melatonina contra el daño al ADN inducido por el safrol se consiguió a concentraciones muy bajas de melatonina, en relación a las altas dosis del carcinógeno. Así, la melatonina fue 1.000 veces mas baja que el safrol. Cuando el safrol se administra por el día y la noche, el efecto tóxico sobre al ADN fue mucho menor durante la noche, sugiriendo que los altos niveles de melatonina que ocurren por la noche son suficientes para proteger contra la toxicidad del oxígeno.

También la melatonina, a concentración 2 mM, reduce el daño inducido por radiaciones ionizantes en un 70%, cuando el dimetilsulfóxido (DMSO), un conocido agente radioprotector, necesita 1 M para producir un nivel de protección del ADN similar. Los radicales libres inducidos por radiaciones ionizantes son causa del daño del material genético. Este efecto protector de la melatonina es muy importante, y se ha visto que el 50% de los ratones tratados con melatonina, antes de su exposición a una radiación ionizante de 950 cGy de intensidad, sobreviven 30 días, mientras que los no tratados mueren durante ese período.

La protección de la melatonina a las macromoléculas no se restringe al ADN. Cuando se depleciona de glutation a ratas recién nacidas con BSO, un agente que inhibe la gamma-glutamilcistein sintetasaenzima reguladora de la síntesis de glutation-, una manifestación típica es la aparición de cataratas. Si tenemos en cuenta que la pineal de la rata recién nacida produce sólo pequeñas cantidades de melatonina, este animal se encuentra entonces con una deficiencia de dos importantes antioxidantes: melatonina y GSH. La administración de melatonina en ratas tratadas con BSO previene en un 93% la aparición de cataratas, y los animales no muestran ningún daño a este nivel.

Uno de los campos más interesantes de la melatonina es la peroxidación lipídica, ya que esta reacción en cadena causa una total devastación de las membranas celulares, que lleva a una importante alteración de su función, incluida la muerte celular. El mejor antioxidante lipídico conocido era la vitamina E o a-tocoferol. Sin embargo, y al menos in vitro, la melatonina es un antioxidante lipídico más eficiente que esta vitamina. En diversos modelos experimentales in vivo, se ha visto también la efectividad de la melatonina. Así, la administración de paraquat, un herbicida altamente tóxico, produce sus efectos tóxicos por inducir peroxidación lipídica como consecuencia de la producción de radicales libres. La administración de paraquat produce un significativo aumento de la peroxidación lipídica, medida por los niveles de malonaldehído y 4hidroxialkenales, productos lipídicos de la degradación de los lípidos de membrana, que son índices directos del daño oxidativo.

La coadministración de melatonina proporciona una potente protección contra la peroxidación lipídica inducida por el paraquat; si tenemos en cuenta que en las zonas geográficas donde se utiliza el paraquat como herbicida hay un elevado índice de manifestaciones tóxicas. El paraquat tiene una estructura química muy similar al MPP+, un potente neurotóxico usado para inducir Parkinson en modelos experimentales, y a las O-carbolinas, compuestos formados endógenamente en el cerebro y que han sido propuestos como causa del Parkinson de origen endógeno, cuando se altera su vía metabólica y se producen en exceso.

En las zonas geográficas donde se usa ampliamente el paraquat, la incidencia de manifestaciones tóxicas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tipo Parkinson, es mucho mayor que en otras zonas donde el herbicida no se usa. Tanto paraquat como MPP+ como ß-carbolinas producen radicales libres, causa de sus efectos neurotóxicos. En consecuencia, la melatonina puede ser útil como preventivo en los casos de intoxicación por esos compuestos.

La gran potencia de la melatonina para proteger contra la toxicidad de paraquat y similares tóxicos es mayor que las expectativas más optimistas. Tanto el efecto protector para depurar radicales ROO* como radicales *OH no parecen explicar la potencia del indol. Recientemente, se ha descrito que la 6-hidroximelatonina, el principal metabolito hepático de la melatonina, manifiesta una actividad antioxidante superior a la propia melatonina en determinados modelos in vitro. Esto permite pensar que el efecto antioxidante de la melatonina puede deberse, además M efecto del propio indol, al efecto sumado de este metabolito hepático, y quizás de algún otro metabolito a nivel celular.

Un interesante modelo de peroxidación lipídica es el inducido por los lipopoisacáridos bacterianos (LPS), endotoxinas muy reactivas que inducen un extenso daño celular en muchos órganos por su capacidad para generar radicales libres. La melatonina es altamente específica para proteger la peroxidación lipídica inducida por LPS; el efecto protector de la melatonina se manifiesta en todos los órganos en los que el LPS es tóxico, lo que implica a la melatonina como un excelente protector a nivel de todas las células del organismo.

Además de estos efectos directos de la melatonina como antioxidante, varias enzimas actúan como parte del sistema antioxidante de defensa, como ya hemos visto. En el cerebro, la GSH-PX es la enzima principal para contrarrestar el ataque oxidativo, ya que metaboliza rápidamente el H2O2 a agua, reduciendo así la formación del altamente tóxico *OH.

La melatonina estimula la actividad de la GSH-PX en el cerebro lo que, a su vez, está relacionado con la rápida captación del indol por el cerebro tras su administración. En consecuencia, por estimular el principal enzima antioxidante, la melatonina proporciona una excelente protección en el cerebro, tanto directa como indirecta. Otra importante enzima cerebral regulada por la melatonina es la NOS1331 , que controla la cantidad de NO, producido.

Este hecho tiene importantes implicaciones para la regulación por la melatonina, y no sólo de la actividad neurona¡, sino también a nivel cardiovascular; pero, además, el indol depura. El NO* mismo es un radical libre y, en presencia de O2- induce la formación de ONOO- que, aunque no es un radical libre en sí, es bastante tóxico dentro de la célula y puede degradarse a *OH vía ácido peroxinitroso. Por tanto, en virtud de la capacidad de la melatonina para reducir la formación de NO*, limitando la actividad de la NOS, la producción de radicales libres por esta vía disminuye, reduciendo el riesgo de daño oxidativo.

Otra enzima importante relacionada con la generación de radicales libres es el citocromo P450 microsomial. Esta enzima está relacionada con la metabolización de los xenobióticos, con el resultado de la producción de radicales libres. Diversos estudios han proporcionado interesantes datos por los que la melatonina actúa reduciendo la actividad de este enzima, lo que también disminuiría la producción de radicales libres en el organismo.

Conclusiones

De los datos experimentales aquí revisados, se puede concluir que la melatonina no es una hormona en el sentido clásico del término, es decir, un compuesto químico que, sintetizado en un órgano determinado, actúa en las células diana, aquéllas que presentan receptores específicos a la hormona. La melatonina, por un lado, se sintetiza en diversos órganos, como la pineal, la retina, el intestino, etc. Aunque la responsable de la secreción circadiana de la melatonina es la glándula pineal, las otras estructuras que sintetizan el indol pueden participar en el pool total de melatonina circulante, o bien pueden utilizar la melatonina en procesos de autorregulación local. Por otro lado, la melatonina, al ser muy lipofílica, atraviesa todas las membranas, incluidas la membrana celular además de las barreras hematoencefálica y placentaria. En consecuencia, la melatonina alcanza el citosol de todas las células del organismo, no estando restringida su función a un grupo de células.

Las funciones de la melatonina van dirigidas hacia la protección de la célula frente a los agentes o situaciones que tratan de atacarla. Por un lado, en las células excitables, la melatonina inhibe la excitabilidad celular, estimulando los mecanismos inhibidores (tales como el complejo GABA-benzodiacepinas, el sistema opioide endógeno y los péptidos corticotropos) e inhibiendo los mecanismos excitadores (glutamato y receptores NMIDA y kainato).

Por otro lado, la melatonina actúa como antioxidante y depurador de radicales libres, y contrarresta la generación de radicales libres al inhibir la actividad de la NOS. Además, por medio de su interacción con el receptor nuclear, la melatonina regula los enzimas involucrados en los procesos de óxido-reducción celulares.

Agradecimientos

El trabajo de los autores ha sido posible gracias a la financiación de la DGICYT (proyecto PB94:0817).