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La teoría mitocondrial del envejecimiento
indica que el aumento de los radicales libres de oxígeno
y nitrógeno (RLO/RLN) que se produce a lo largo de la vida,
altera la función mitocondrial (1). En el envejecimiento,
disminuye progresivamente la eficiencia de la cadena de transporte
electrónico (CTE) y la producción de ATP, lo que
contribuye a la disminución de funciones cognitivas como
la memoria.
Estas alteraciones son similares a las que ocurren
en procesos neurodegenerativos e inflamatorios, tales como el
Parkinson, Alzheimer, Huntington y ataxia de Friedreich, e incluyen
alteraciones en la CTE y la fosforilación oxidativa, debidas
al daño oxidativo e indirectamente a las mutaciones del
ADN mitocondrial y nuclear inducidas por el estrés oxidativo.
Durante los últimos años se ha
evidenciado el efecto neuroprotector y antienvejecimiento de la
melatonina. Esta indolamina tiene importantes acciones antioxidantes
per se. Pero además, regula la expresión y actividad
de enzimas antioxidantes como la glutation peroxidasa y reductasa,
y la iNOS (2).
La administración de melatonina contrarresta
diversos aspectos del envejecimiento como la alteración
mitocondrial y el daño oxidativo cerebral. Uno de los efectos
característicos de la melatonina es su acción antiapoptótica,
lo que indica una vez más su papel estabilizante de la
mitocondria. En procesos inflamatorios, el aumento de expresión
de la iNOS es el principal causante del daño inducido por
el NO.
Recientemente se ha caracterizado una isoforma
mitocondrial de la NOS, la mtNOS, que se expresa constitutivamente
y se piensa que es responsable de la producción intramitocondrial
de NO, un regulador fisiológico de la respiración.
Pero durante la sepsis, la expresión y actividad de la
mtNOS aumenta considerablemente, produciendo grandes cantidaes
de NO y peroxinitritos, responsables del fracaso bioenergético
mitocondrial.
En estas situaciones, la administración
de melatonina contrarresta la inducción de la mtNOS, y
mantiene intacta la capacidad de la mitocondrial para producir
ATP. Además, la melatonina estimula la transcripción
del ADN mitocondrial, aumentando la producción de las subunidades
I, II y III del complejo IV (3).
En definitiva, existen coincidencias en los mecanismos fisiopatológicos
del envejecimiento, neurodegeneración e inflamación,
que se pueden resumir en: una elevada producción y/o acumulación
de RLO y RLN; un daño a la mitocondria que se va haciendo
ineficiente poco a poco, y una reducción de su capacidad
de producción de ATP.
La administración de melatonina confiere protección
de la mitocondria frente a ese daño, regulando la actividad
de la ETC y la fosforilación oxidativa, aumentando el transporte
electrónico y la síntesis de ATP (4). Si a esas
acciones se suman los efectos de la melatonina sobre la actividad
transcripcional del mtADN, podemos concluir que la melatonina
representa un nuevo mecanismo de regulación de la homeostasis
mitocondrial, que puede explicar sus efectos antienvejecimiento
y neuroprotectores (5).
Bibliografía
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