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Comité Ejecutivo
de la Sociedad Internacional de Menopausia: H.P.G. Schneider,
Presidente, A. Pines, S. O'Neill, F. Naftolin, D.W. Sturdee, M.
Birkhäuser, M.P. Brincat, M. Gambacciani, K.K. Limpaphayom, S.
Palacios, N. Siseles, D. Tan
Las comunicaciones recientes sobre el tratamiento
con estrógenos o con estrógenos + progestágenos
y la protección cardiaca, el riesgo de cáncer de
mama y el envejecimiento cerebral han producido mucha confusión
y preocupación entre las mujeres, la comunidad médica
y la prensa. Las acciones que la FDA y otros Comités Nacionales
de Seguridad de Medicamentos, como la Agencia Europea para la
Evaluación de Medicamentos (EMEA), en respuesta a los datos
publicados del estudio Women's Health Initiative (WHI)[1-3] y
el estudio Million Women Study (MWS) [4], también han causado
preocupación. El Comité Ejecutivo de la Sociedad
Internacional de Menopausia (IMS) ha sometido a consideración
las declaraciones presentadas en su Cuarto Taller de la Sociedad
Internacional de Menopausia (IMS), en diciembre de 2003, revisando
la información disponible de estudios observacionales,
ensayos clínicos randomizados (RCTs) e investigaciones
pre-clínicas, y desea indicar lo siguiente:
- El estudio WHI es el más reciente de los RCTs destinados
a comprobar la validez de los efectos cardioprotectores de la
terapia hormonal (TH) demostrados en estudios observacionales.
Otros incluyen el estudio HERS (sobre terapia sustituva con
estrógenos/progestágenos y el corazón)
y el ERAS (estudio de aterosclerosis y sustitución con
estrógenos), que utilizaron el mismo régimen hormonal
y que tenían en común la premisa de que el estudio
de las mujeres que comienzan TH bien pasada la transición
menopaúsica era un marco aceptable para este objetivo.
Esta declaración también cuestiona la validez
de estos RCTs. Debido al potencial inductor de la TH sobre el
cáncer de mama, se incluyó también en nuestras
consideraciones, el MWS[4], un reciente análisis de cohorte
prospectivo. Se sugieren bases para la práctica clínica
acerca de la TH para las mujeres a partir de la transición
menopaúsica.
- El WHI es un RCT continuo sobre los efectos de la TH en mujeres
entre 50 y 79 años. Pocas de estas mujeres estaban en
los primeros años críticos de la menopausia. Los
resultados completos de este estudio no estarán disponibles
durante algún tiempo. Al final del quinto año,
el consejo de monitorización independiente de la seguridad
de medicamentos dió por finalizado el brazo del estudio
realizado con estrógeno + progestágeno debido
a un aparente aumento en el riesgo de cáncer de mama
y un aparente índico global adverso. Los factores incluidos
en el índice, además del riesgo de cáncer
de mama, eran enfermedad coronaria, infarto y embolia pulmonar.
Aunque los resultados del mayor estudio no estarán disponibles
hasta dentro de algún tiempo, un subsiguiente análisis
del WHI del periodo completo de los 5 años ha demostrado
ya que no hay un incremento estadísticamente significativo
del riesgo de cáncer de mama y que el aparente riesgo
cardiovascular en el quinto año había tenido lugar
debido más a una bajada transitoria en los índices
de estas enfermedades en el grupo de placebo que a una subida
en el grupo con estrógenos + progestágenos [1].
De todas formas, la falta de diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos tras el estudio completo del
WHI hace que las conclusiones en cuanto al valor de la TH sean
inciertas y devalúan o invalidan las conclusiones de
la publicación inicial que han tenido tantas implicaciones
clínicas.
- Se ha revisado la aplicabilidad general de los resultados
de los RCTs como el del brazo del WHI con estrógenos
+ progestágenos, el del HERS[5] o del ERAS[6]. La publicación
del WHI indicaba que, por su diseño, las mujeres con
sintomatología se limitaron a un ~10% de la población
del estudio[7]. Los estudios HERS y ERAS, por su diseño,
excluían a mujeres jóvenes. La media de edad en
los estudios WHI, HERS y ERAS era de 63.3, 67 y 65 años
respectivamente. [1,5,8]. Los resultados en una población
así no pueden, y no deben, generalizarse a mujeres distintas
a las del estudio (por ejemplo mujeres jóvenes al comienzo
de la menopausia). Las mujeres de la parte del estudio con estrógenos
+ progestágenos tenía una edad media de 63.3 y
llevaban, de media, 12 años de postmenopausia (13 años
desde su último periodo). Pocas de esas mujeres (~10%)
estaban en los 5 primeros años críticos de la
menpausia[8].
- El estudio MWS es un estudio observacional de mujeres inglesas
que se ofrecieron voluntarias para un programa nacional revisión
mamaria. Indicaba que todos los tipos de TH inducen un aumento
del riesgo de cáncer de mama, comenzando desde el primer
año de uso. Además, el riesgo desaparece después
de 1 a 5 años de la retirada del tratamiento. La aparición
de un riesgo significativo durante el primer año sugiere
que el aumento de cáncer de mama provenía de un
sesgo observacional y no inducido por el uso de las hormonas[4,9].
- Al considerar las diferencias aparentes entre los resultados
de los estudios observacionales positivos que inspiraron los
actuales RCT y los 'negativos' hallazgos de los mismos, el Comité
Ejecutivo ha identificado importantes diferencias entre las
poblaciones experimentales en los dos tipos de estudios distintos,
que fueron descuidados durante la minuciosa evaluación
de los resultados. En los estudios observacionales, las hormonas
fueron prescritas para mujeres en la transición menopaúsica,
la mayoría de ellas sintomáticas, y que tenían
por lo general 55 años o menos al comenzar el tratamiento.
Por el contrario, en los tres RCT, la TH se comenzó a
los 55 o incluso más tarde en el 89% de los casos[7,8].
En general, las mujeres de los estudios observacionales eran
principalmente pacientes en la transición menopaúsica
que buscaban ayuda con la sintomatología de la deficiencia
hormona, mientras las mujeres de los RCT eran, por el diseño,
reclutadas tras haber pasado de largo la época de estos
síntomas, indicando una situación de fisiológica
alterada que podía llevar a diferencias en los resultados.
En resumen, la edad y condición de los sujetos no soporta
el argumento de que el WHI es un estudio primario de prevención
cardiovascular o que estuviera estudiando la TH de la misma
manera que los estudios observacionales. Más bien, el
WHI es un RCT sobre los efectos de un particular tratamiento
combinado de estrógeno + progestágeno en mujeres
de edad avanzada, muchas de las cuales habrán padecido
trastornos vasculares sub-clínicos y cardiovasculares
en la época en la que comenzaron el ensayo [10]. Esta
es una diferencia importante entre los estudios observacionales
que mostraron un efecto cardioprotector de la TH y los RCT que
no consiguieron demostrar el efecto cardioprotector.
- Un análisis monitorizado del estudio WHI mostró
que tenía un poder de medición para detectar un
efecto cardioprotector estrogénico temprano diez veces
inferior al del indicado en el estudio observacional Nurses
Health Study [8,11].
- Como es práctica común para la aplicación
de los resultados de los RCT, los resultados del WHI no pueden
ser generalizados a poblaciones para las que no fue diseñado
el estudio. Esta exclusión de comparaciones atañe
a los resultados de la TH en ensayos observacionales en mujeres
con sintomatología de la transición menopaúsica
cuando comenzaban dicha TH. Por lo tanto, los únicos
estudios válidos de la TH en el área de cardioprotección
de mujeres en la transición menopaúsica son los
estudios epidemiológicos y observacionales que generalmente
están de acuerdo con los estudios de laboratorio y de
animales, y que indican el efecto cardioprotector del estrógeno
iniciado en mujeres durante la transición menopaúsica.
- La posibilidad de que la TH actual produzca un aumento de
cáncer de mama no ha idoe clarificado ni por el estudio
WHI ni por el MWS y permanece sin resolver.
En resumen: Los RCT constatados hasta ahora no indican si los
tratamientos actuales con estrógeno o estrógeno
+ progestágeno comenzados durante la transición
menopaúsica (la mayor parte de su uso)son efectivos como
prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares
o de cualquier otra enfermedad relacionada con la falta a largo
plazo de esteroides sexuales.
Por lo anteriormente expuesto, el Comité propone las siguientes
bases para las mujeres durante el climaterio:
I. Los RCT disponibles no tienen valor estadístico para
comprobar los resultados de la TH comenzada durante la transición
menopáusica. Por la falta de nueva información importante
sobre el tratamiento hormonal en mujeres que padecen menopausia,
el Comité Ejecutivo recomienda la continuación de
la presente praxis global, incluyendo el uso de estrógeno
+ progestágeno, o estrogéno sólo en el caso
de mujeres histerectomizadas, para el alivio de los síntomas
menopáusicos o urogenitales, para evitar el desgaste de
hueso y fracturas y la atrofia del tejido conectivo y epitelial.
Los posibles beneficios clínicos en la prevención
cardiovascular y el sistema nervioso parecen posibles pero tienen
que ser confirmados.
II. No hay nuevas razones para dar limitaciones prohibitivas
en cuanto al plazo del tratamiento, incluyendo el abandono arbitrario
de TH en mujeres que comenzaron la sustitución durante
la transición menopáusica y permanecen sin síntomas
con la TH. Juzgando por la acelerada tasa de episodios cardiovasculares
tras menopausia prematura [12,13] y la pérdida de cardioprotección
tras el abandono de la TH [11], este abandono puede resultar incluso
dañino. Cada paciente debe ser aconsejado conforme a los
datos actuales de los riesgos y conocer los beneficios d lal TH
para que pueda tomar de forma apropiada, e informada, una decisión
individual sobre continuar o abandonar el tratamiento. Estas discusiones
pueden ser parte de los análisis anuales del riesgo-beneficio
que se realizan a cada paciente y en el contexto de un estudio
puntual de mamografía o cáncer genital.
III. Aunque el riesgo de complicaciones de la TH sigue siendo
un tema clínico importante, no hay bases generales que
aplicar excepto indicar que la TH, especialmente el uso de estrógeno
+ progestágeno se ha asociado a un pequeño incremento
absoluto de trombosis venosa y embolia pulmonar, un aparente pequeño
aumento absoluto de cáncer de mama y reducción de
cáncer colorectal y fracturas de hueso [1,3]. Estos temas
siguen estando abiertos a la discusión entre paciente y
doctor. Ninguna de estas generalidades imposibilitan la revisión
periódica de los sistemas fisiológicos mencionados,
independientemente de la decisión de comenzar o continuar
con la TH. Sin embargo, el cáncer, las enfermedades metabólicas,
vasculares y la distrofia cerebral no son preocupaciones exclusivas
de las mujeres que sigue la TH sino para todas las mujeres que
han dejado atrás le época reproductiva.
IV. El uso de hormonas / sustitutos hormonales como parte del
cuidado de la población de edad será un tema de
creciente importancia para ambos sexos. Están surgiendo
guías sobre el manejo del aumento de la vida y la calidad
de vida:
(a) La prevención, no el tratamiento,
es el objetivo más viable. El uso de hormonas / sustitutos
hormonales debe ser parte de una estrategia global que incluye
el cambio de estilo de vida y otras medidas preventivas, especialmente
el abandono del tabaco y el abuso del alcohol [14].
(b) No hay evidencia de que la TH sea beneficiosa para las enfermedades
existentes de corazón o demencia, pero el comienzo del
TH durante la transición menopaúsica parece que
protege contra complicaciones del climaterio como fracturas y
enfermedades vasculares [15]. Esta conclusión está
basada en estudios observacionales e investigación pre-clínica,
puesto que no hay RCT adecuados dirigidos a mujeres que comienzan
el tratamiento durante la transición menopáusica.
(c) Deberían establecerse las dosis apropiadas y efectivas
para que cada sistema fisiológico sea tratado/protegido.
La dosis y el régimen de TH debe individualizarse. Las
mujeres menapáusicas o postmenopausicas mayores necesitan
menos dosis que las más jóvenes.
(d) El efecto de la vía de administración
también ha de estudiarse. Debe evitarse el efecto del primer
paso de la terapia oral, especialmente para aquellas mujeres con
factores de riesgo aumentados de trombosis venosa. Se precisa
de más datos a largo plazo sobre resultados clínicos
en vías de administración no orales.
(e) Los diferentes regímenes y tipos de TH no tienen los
mismos efectos sobre el tejido o el metabolismo y no deberían
agruparse juntos como si tuvieran un solo efecto común.
(f) La progesterona / progestágenos sólo se necesitan
para la protección del endometrio. Este riesgo se tiene
que equilibrar con los efectos que puede haber en otros tejidos
o en el metabolismo. Los sistemas intrauterinos pueden aportar
algunas ventajas. El papel de la progesterona, de los progestágenos
y de las diferentes vías de administración es otro
tema para estudio.
(g) Puede ser beneficiosa la combinación
de hormonas con otros tratamientos.
(h) Las evidencias de estudios de población
no se pueden generalizar en pacientes individuales. Sin embargo,
tales evidencias pueden servir de guía general a la hora
de tomar decisiones clínicas, en cuyo caso se debe hacer
un énfasis en el riesgo absoluto en vez del riesgo relativo.
Hay una abundancia de evidencia en experimentos pre-clínicos
que apoya estos datos. Se debe animar la investigación
clínica, tanto los estudios observacionales y RCT. La calidad
del diseño experimental es todavía un factor clave
en la evaluación y aplicabilidad de incluso los mayores
RCT [9]. En relación con esto, el Comité Ejecutivo
de la IMS apoya el anuncio de la liberación inmediata de
la base de datos completa del brazo con estrógeno + progestágeno
del estudio WHI y del MWS para que sea revisado independientemente.
La IMS apoya particularmente el avance de la investigación
sobre el efecto de las hormonas en el sistema vascular, musculo-esquelético
y nervioso, así como el papel de las hormonas y de los
compuestos hormonales en la carcinogénesis y su prevención.
Estamos enfrentándonos a una marea de hombres y mujeres
post-reproductivos. Además de la prevención a través
de cambios del estilo de vida y el control de la dieta, la TH
parece una herramienta importante en la prevención de enfermedades
y en el mantenimiento de la calidad de vida en esta población;
por lo que debe ser tema de investigación continúa.
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