Cuando se diseñan estrategias de intervención para controlar el envejecimiento, resulta útil diferenciar entre envejecimiento biológico y patológico. El envejecimiento biológico se puede definir como la pérdida progresiva de las funciones óptimas de un organismo como consecuencia de factores intrínsecos. Este envejecimiento sería el factor principal que determina la Vida Media Máxima Potencial de las especies (120 años en humanos). El envejecimiento patológico es el proceso de envejecimiento que va acompañado o causado por una serie de enfermedades relacionadas con la edad (ateriosclerosis, cataratas, cáncer, diabetes, etc). La Vida Media, o más exactamente, las expectativas de vida al nacer (en España, 82 años para las mujeres y 75 para los hombres -Tabla 1) vendrían determinada por este envejecimiento. En principio, cabe afirmar que gran parte del envejecimiento patológico puede ser reducido por cambios en los hábitos de las personas (nutrición, ejercicio, etc.).

Esta diferenciación conceptual, que puede resultar artificial, ayuda a tener claro que cuando se habla de control de envejecimiento, el primer objetivo sería controlar el envejecimiento patológico, para intentar llevar las expectativas de vida hasta los 120 años, mediante la reducción de las enfermedades asociadas al envejecimiento patológico y extender, así, el periodo de vida saludable.

Otra consideración a tener en cuenta cuando se plantea el control del envejecimiento es la importancia de diferenciar "causa" y "efecto", puesto que el objetivo de cualquier intervención es actuar sobre los factores causales. Por ejemplo, resulta obvio que las canas son un efecto del envejecimiento y no la causa. Sin embargo, esta diferencia no resulta tan inmediata a nivel molecular (por ejemplo, el acortamiento de los telómeros).

Teniendo en cuenta las repercusiones sociales, sanitarias y económicas que tiene el envejecimiento de la población, existe un gran interés en el estudio y desarrollo de intervenciones anti-envejecimiento, entre las que hay que destacar la restricción calórica, los antioxidantes, las hormonas, el ejercicio físico y la alimentación. Este artículo se centra en el uso de los antioxidantes.

Una de las teorías de por qué ocurre el envejecimiento es la Teoría de los Radicales Libres (Harman, 1951), según la cual las especies reactivas de oxígeno (ERO) desempeñan un papel causal en este proceso. Considerando esta teoría como cierta, los antioxidantes tienen, en principio, que tener efectos "anti-envejecimiento". Al menos, es razonable pensar que la disminución del estrés oxidativo puede remediar, al menos, parcialmente, la situación causada por las ERO (Yu, 1999). Lamentablemente, aunque con los antioxidantes se han conseguido mejoras en patologías relacionadas con el estrés oxidativo, ningún efecto se ha conseguido en términos de aumentar la vida media y la vida media máxima potencial, ni tampoco ninguna fórmula antioxidante ha permitido "escapar" del envejecimiento.

Que los antioxidantes, en especial las vitaminas antioxidantes, son buenos para la salud es algo aceptado de forma general. Esta idea se fraguó a principios de siglo, al comprobarse que las vitaminas evitaban síndromes carenciales. En las dos últimas décadas, el enfoque de uso de las vitaminas antioxidantes ha cambiado y, no sólo se usan para prevenir estos síndromes, sino que el interés en su utilización se ha centrado en el tratamiento y/o prevención de determinadas enfermedades relacionadas con la edad.

Los estudios del uso terapéutico de los antioxidantes han estado muy influenciados por los resultados epidemiológicos que relacionan la ingesta de frutas con la menor incidencia en enfermedades como el cáncer, cataratas, degeneración de la mácula, etc. Sin embargo, hasta la fecha hay pocas evidencias claras de que el uso de los suplementos conteniendo estos antioxidantes reduzca los riesgos de padecer estas patologías. Incluso se ha comprobado que determinados antioxidantes de los denominados clásicos, tienen efectos perjudiciales. Por ejemplo, se conoce que las personas que toman frutas y vegetales, con alto contenido en ß-caroteno, tienen una menor probabilidad de padecer cáncer. Sin embargo, la suplementación con este compuesto no tiene el efecto anticanceroso, sino más bien todo lo contrario (Halliwell, 2000). También, se ha visto que la ingesta de frutas y vegetales disminuyen el daño oxidativo en el DNA, pero los suplementos con ascorbato, vitamina E o ß-caroteno no disminuyen este daño en la mayoría de los estudios. A esto hay que sumarle la observación de que la ingesta de vitamina C por debajo de las dosis diarias recomendadas se asocia con un mayor aumento del daño por oxidación en el DNA y que lo mismo ocurre, paradójicamente, cuando se usan mega-dosis de esta vitamina.

Además de toda una serie de estudios epidemiológicos en humanos, en los que se determina si varía la incidencia de determinadas patologías, se ha estudiado el efecto de los antioxidantes sobre el grado de estrés oxidativo de individuos voluntarios sanos. En este caso, lo que se determinó fue si tras una suplementación con toda una batería de compuestos protectores (Tabla 2) se producía un descenso en los niveles séricos de una serie de marcadores que permiten valorar el daño oxidativo general a que está sometido un individuo. En contra de lo que cabía esperar, los marcadores de estrés oxidativo aumentaron en la mayoría de los casos (Figura 1).

Ver Tabla 2: Composición de suplemento usado en individuos voluntarios sanos
Ver Figura 1: Niveles de malondialdehido (MDA), un marcador de estrés oxidativo en lípidos, tras una suplementación en individuos sanos

Son varios los factores que pueden contribuir a toda esta serie de resultados negativos mencionados referentes al uso de los antioxidantes, entre los que cabe mencionar los siguientes:

1. El efecto biológico de los antioxidantes tiene una forma de "U" invertida, con lo cual, si un compuesto resulta beneficioso, administrar más cantidad de ese compuesto no significa conseguir un beneficio mayor. En este sentido, hay que resaltar que la mayoría de las fórmulas disponibles en el mercado están en la línea de poner cuanto más, mejor. Además, la mayoría de estos preparados suelen incluir compuestos que, combinados, pueden generar especies reactivas de oxígeno, como por ejemplo, mega dosis de vitamina C y hierro (Emerit et al. 2001).
   
   
2. Algunos antioxidantes clásicos, considerados popularmente los mejores, tienen un efecto pro-oxidante cuando se administran a altas dosis (McCall and Frei, 1999). Dos claros ejemplos son, como ya se ha comentado, la vitamina C y el ß-caroteno. Este efecto se comprende fácilmente recordando la definición de antioxidante. Un antioxidante es un agente reductor, es decir, dona electrones, con lo cual ellos mismos se pueden convertir en radicales libres, que pueden ser regenerados o iniciar una reacción en cadena, dependiendo de la reactividad de radical libre generado. Por ejemplo, la vitamina E, en su actividad antioxidante pierde un átomo de hidrógeno del hidroxilo aromático formándose un radical mucho menos reactivo -radical tocoferoxil- (Figura 2). Si bien en el caso de la vitamina E el radical formado es poco reactivo, en el caso del ß-caroteno se ha visto que los radicales formados sí tienen actividad pro-oxidante (Bast and Haenen, 2002).
   Ver Figura 2: Oxidación de la Vitamina E
   
   
   El flujo de electrones entre radicales libres se puede predecir según la posición del compuesto en la Tabla 3 (Buettner, 2000), en la que los compuestos más oxidantes se encuentran en la parte de arriba. Esta tabla sirve para predecir, por ejemplo, que los radicales peroxilos reaccionarán con la vitamina E, originando un radical tocoperoxil, como se ha comentado anteriormente. Este radical puede ser reciclado por el ascorbato, que está más abajo en la tabla. Puesto que la vitamina E se localiza en las estructuras lipídicas, ésta reacción mueve el radical desde la región lipídica a la parte acuosa, donde determinadas enzimas pueden eliminar el radical ascorbato. Como puede verse, éste reciclado de antioxidantes requiere una razón óptima de vitamina C y E para proporcionar protección antioxidante al organismo. Este balance, entre otros, puede, por tanto, ser fundamental para evitar altos niveles de estrés oxidativo.
   
   
3. Algunas ERO ejercen un efecto fisiológico importante. Activan rutas bioquímicas que le permiten a la célula reparar el daño, si este es pequeño, o sufrir el proceso de apoptosis, si el daño es irreparable. Esto significa que en algunos procesos biológicos (plegamiento de las proteínas, activación de algunos factores de transcripción, etc.) son necesarias las especies reactivas de oxígeno (Finkel and Holbrook, 2000).
   
   
4. El momento en que se administra el antioxidante es, también, importante. Esto significa que los antioxidantes pueden proteger del daño oxidativo reaccionando con las ERO (Figura 3), pero también pueden acelerar el daño oxidativo si reducen metales como el hierro (en este estado es cuando los metales mejor contribuyen al daño oxidativo). Por otro lado, los antioxidantes pueden inhibir la apoptosis inducida por el estrés oxidativo y la célula dañada puede convertirse en cancerosa. Según esto, hay que considerar que si los antioxidantes se administran antes de que se produzca el daño pueden resultar beneficiosos, pero si se administran después pueden agravan el daño por su efecto sobre los metales de transición.
   
   
5. Otras consideraciones a tener en cuenta cuando se estudia el efecto protector de un antioxidante son su absorción intestinal, el mantenimiento de sus niveles plasmáticos, su transporte a través de la membrana y su interferencia en el balance redox de la célula. También, hay que evitar la extrapolación inmediata a los humanos de los resultados obtenidos en animales de laboratorio. Y, por supuesto, se necesitan estudios más profundos sobre los aspectos moleculares de la toxicidad de los suplementos. (Bast and Haenen, 2002)
   

Teniendo en cuenta todo lo explicado, cabe preguntarse qué dirección tomar para seguir estudiando el efecto de los antioxidantes sobre el envejecimiento y enfermedades relacionadas. En nuestro laboratorio, básicamente, lo que hacemos es estudiar los antioxidantes uno a uno, con la hipótesis de partida de que cada antioxidante protege unas rutas metabólicas y no otras. Es decir, de igual forma que las ERO no actúan de forma general e indiscriminada, cada antioxidante actuaría de forma específica, protegiendo la pérdida de algunas funciones fisiológicas. Para ello, usamos análisis proteómicos de células en cultivo o tejidos de animales sometidos experimentalmente a estrés oxidativo. Estos análisis consisten en separar todas las proteínas de un tejido sobre una membrana, que puede ser de nitrocelulosa. De esta forma, podemos ver todas las proteínas que se expresan en un tejido (cada mancha representa una proteína). Observamos que, cuando un tejido homogeneizado o un cultivo de células es sometido a un tratamiento con oxidantes, desaparecen una gran cantidad de proteínas, lo cual sucede, probablemente, por acción directa de las ERO. Si previamente, el tejido o el cultivo de células es pre-tratado con un antioxidante, algunas proteínas dejan de desaparecer. Posteriormente, estas proteínas pueden identificarse para determinar en qué ruta metabólica participan. Con esta aproximación experimental, se puede conocer qué porcentaje de rutas metabólicas alteradas por las oxidaciones (y/o el envejecimiento) puede recuperarse y, en segundo lugar, establecer con qué fórmula antioxidante se puede evitar la pérdida del 100 % de las mismas, porque puede suceder que con los antioxidantes descubiertos hasta la fecha no se consiga una protección total, lo cual deja la puerta abierta a futuras investigaciones sobre nuevas moléculas protectoras.



Bibliografía

• Bast, A. and Haenen, GR (2002) The toxicity of antioxidants and their metabolites. Env. Toxicol. Pharmacol. 11, 251-258.
• Buettner, GR and Schafer, F (2000) Free radicals, oxidants, and antioxidants. Teratol. 62, 234.
• Emerit, J et al. (2001) Iron metabolism, free radicals and oxidative injury. Biomed. Pharmacother. 55, 333-9.
• Finkel, T. and Holbrook, NJ (2000). Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature, 408, 239-247.
• Halliwell, B (2000) The antioxidant paradox. The Lancet, 355, 1179-1180.
• Harman, D. (1956) Aging: a theory based on free radical radiation chemistry. J. Gerontol. 11, 298-300.
• McCall, MR and Frei, B (1999) Can antioxidants vitamins materially reduce oxidative damage in humans?. Free Radic. Biol. Med. 26, 1034-1053.
• Yu, BP (1999) Approaches to anti-aging intervention: the promises and the uncertainties. Mech. Ageing Dev. 111, 73-87.