La Medicina Antienvejecimiento, es algo más que dar vitaminas, complementos dietéticos y hormonales. Es, en nuestra opinión, los conceptos de Medicina Interna que nos enseñaron en la Facultad aplicados, no al tratamiento de enfermedades, sino a su prevención. Con ello queremos exponer la idea, de que en la prevención del envejecimiento, es decir en el intento de retrasar el envejecimiento biológico, hemos de ir más allá de diagnosticar la patología y hemos de ser capaces de evaluar los inicios de la misma antes de que los signos clínicos definan su instauración. Es ni más ni menos que una medicina preventiva basada en datos clínicos y sobre datos bioquímicos que evalúen el estado biológico del organismo con sus desviaciones, en una etapa en la que, las posibles alteraciones, todavía no se hayan manifestado en forma de enfermedad.

El intestino es el órgano que se enfrenta a todas las agresiones del exterior a través de la ingesta alimenticia. Tiene una superficie de contacto con el exterior de 300 m2 y en el mismo se asienta uno de los sistemas inmunitarios más eficientes y a la vez complejos de nuestras defensas frente agresiones moleculares. La integridad física y funcional del intestino es fundamental para la salud; de la misma depende que los nutrientes sean absorbidos correctamente y que las moléculas tóxicas o antigénicas que puedan causar patologías no sean absorbidas. La integridad funcional por lo que respecta a la permeabilidad de la barrera intestinal es fundamental para la salud.

El epitelio intestinal se renueva constantemente, con los años las células intestinales así como su estructura se van deteriorando y como a continuación expondremos, muchas de las patologías que aparecen a lo largo del envejecimiento tienen su causa en una permeabilidad intestinal alterada.

La permeabilidad intestinal aumentada o leaky gut syndrome (síndrome del intestino "agujereado") es una patología cuyo interés va en aumento y se correlaciona, entre otras, a intolerancias alimentarias. El aumento de la permeabilidad intestinal se asocia también con: síndrome celíaco, enfermedad de Crohn, eczema atópico, giardiasis crónica y candidiasis intestinal. Actualmente se asocia también con enfermedades autoinmunes. Una permeabilidad aumentada constituye un factor importante en la patogenia de la spondilitis anquilosante y la artritis reumatoide.

El intestino delgado tiene una función dual, por un lado la digestión y absorción de nutrientes y, no menos importante, actuar como barrera a compuestos tóxicos y macromoléculas. Cualquier situación patológica que altere estas funciones puede desencadenar procesos con una amplia diversidad de sintomatologías.

Por otro lado una permeabilidad intestinal disminuida puede ser una causa de malabsorción y originar desnutrición, aún con una ingesta alimentaria normal en cantidad. En ciertas patologías del intestino delgado, como en la enfermedad celíaca, la permeabilidad a moléculas grandes puede aumentar en tanto que la permeabilidad a moléculas pequeñas puede disminuir a causa del deterioro de las microvellosidades. Su consecuencia es que muchos micronutrientes están menos disponibles para intervenir como agentes de desintoxicación de los antígenos que penetran en el sistema.

La permeabilidad intestinal puede estar influenciada por varios factores: infecciones intestinales, deficiencia de IgA secretora, alimentos alergénicos, productos tóxicos, alcoholismo y medicamentos principalmente antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Resaltar que en los pacientes con artritis, cuya patogenia puede venir originada por una alteración de la permeabilidad intestinal, ésta se acentúa aun más por la acción de los AINEs que suelen prescribirse en esta enfermedad.

Dada la extensión del tema y con el fin de facilitar su comprensión, vamos a desarrollar nuestra exposición principalmente en forma de esquemas que aporten conceptos básicos, que obviamente cada uno de ellos podría dar pié a una texto monográfico.

El proceso de patología que se produce por la inflamación del intestino y consiguiente aumento de su permeabilidad es el siguiente:

1. El intestino inflamado no absorbe correctamente los nutrientes, dando lugar a fatiga e hinchazón, aumentando su permeabilidad a moléculas grandes normalmente no absorbidas.
2. La absorción de partículas grandes de alimentos crea una sensibilización a las proteínas de algunos de dichos alimentos, por formación de anticuerpos IgE y/o IgG y en este último caso formación de inmunocomplejos que pueden actuar principalmente en pulmones (asma) o en articulaciones (artritis).
3. Daño a proteínas transportadoras cuya misión es el transporte de minerales o vitaminas a través de las células de la mucosa, causando potenciales deficiencias de los mismos.
4. Daño a las proteínas y enzimas que tiene la capacidad de destoxificación en las células del intestino, con el consiguiente aumento de disfunción intestinal.
5. Desequilibrio en el tipo de inmunoglobulinas presentes en las microvellosidades intestinales, que producen un efecto de menor capacidad inmunitaria frente a patógenos y mayor número de reacciones de sensibilidad Ag-Ac con las proteínas de los alimentos que han desarrollado anticuerpos.
6. Aumento de infecciones por penetración de bacterias y virus del lumen intestinal a las células intestinales.
7. Formación de autoanticuerpos debido a la rotura de tejidos propios, que actúan como antígenos, con la posibilidad de aparición de procesos como la artritis reumatoide, lupus y esclerosis, entre otras.

Resumimos las principales patologías relacionadas directamente con un aumento de la permeabilidad intestinal. En muchos casos se discute si la PI es causa o consecuencia de las mismas, aunque la correlación entre ambos procesos es actualmente evidente.

De origen digestivo
1. Por lesión directa de componentes de la dieta sobre las vellosidades y estructura de la pared intestinal o deficiencias de dicha mucosa
     - Alergias alimentarias (IgE)
     - Intolerancias alimentarias (IgG)
     - Deficiencia de secreción de IgA
     - IBS (Irritable Bowel Syndrome)
     - Enfermedad de Crohn
     - Enfermedad celíaca

2. Yatrogenia
     - Antiinflamatorios no esteroideos
     - Abuso de alcohol
     - Antibioterapia prolongada
     - Estrés hiperosmolar
     - Quimioterapia
     - Radioterapia

Infecciones gastrointestinales
     - Disbiosis intestinal (bacterias, levaduras, virus, parásitos)
     - Giardiasis crónica
     - Candidiasis crónica
     - Tropical sprue
     - No citamos las infecciones agudas por ser una causa transitoria, restableciéndose
       la normalidad una vez solucionado el problema

Por mecanismos indirectos debidos a patologías extra intestinales
     - Pancreatitis aguda
     - Cirrosis hepática
     - Ictericia obstructiva

Procesos no digestivos
     - Estrés
     - Artritis reumatoide y patologías de las articulaciones
     - Patologías dermatológicas crónicas (eczema atópico)
     - Síndrome de Reiter
     - Fibrosis quística
     - Spondilitis anquilosante
     - Esquizofrenia

Entre las muchas consecuencias de la permeabilidad intestinal aumentada o leaky gut sindrome, resumimos las más frecuentes con el fin de sistematizar su posible diagnóstico.

     - Masiva entrada de antígenos
     - Masiva entrada de patógenos
     - Masiva entrada de toxinas
     - Entrada de alimentos mal digeridos (péptidos, proteinas, disacáridos, polisacáridos,
       lípidos)

Masiva entrada de antígenos (alimentos mal digeridos)
     - Enfermedades inflamatorias
     - Enfermedades autoinmunes
     - Alergia alimentaria (IgE)
     - Intolerancia alimentaria (IgG)

Masiva entrada de patógenos
     - Infecciones sistémicas bacterianas o por hongos
     - Infecciones oportunistas en síndromes de inmunodeficiencia

Masiva entrada de toxinas
     - Sobrecarga de la función de destoxificación hepática (fase I y II)
     - Fatiga debido al alto consumo de ATP de este proceso

Los iones y solutos pueden atravesar el epitelio intestinal por dos mecanismos de transporte: activo y pasivo.

El transporte activo, es el movimiento neto de solutos e iones en contra de gradiente. Requiere aporte de energía y se realiza por vía transcelular (a través de las células).

El transporte pasivo, de moléculas sin carga eléctrica puede realizarse por difusión o por convección (arrastre de solventes). Su difusión se encuentra determinada únicamente por la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la membrana. Parece ser que solo se realiza por la via paracelular (canales entre células).

Este transporte pasivo a través del epitelio se explica por varias teorías. La más aceptada en la actualidad es la que postula que la permeabilidad paracelular depende únicamente de las TJ.

Para entenderlo hemos de revisar sucintamente la anatomía del epitelio intestinal. El yeyuno está considerado un epitelio "poroso" (leaky epitelium) que pemite el paso de grandes cantidades de líquido (absorción isotónica) en tanto que el colon se considera un epitelio impermeable (tight epitelium) en el que la transferencia de solutos se hace contragradiente.

Es muy interesante el hecho que los bordes laterales de las células adyacentes de las vellosidades están unidas por una serie de estructuras muy complejas denominadas zónula adherens y zona ocludens. La primera es la responsable de la adhesión y la polaridad de la célula y la segunda es el complejo más apical y consiste en una estrecha banda compuesta por varios filamentos que unen una células con otras y se llama tight junction (TJ).

Se ha descrito una heterogeneidad morfológica y funcional entre las TJ situadas en las vellosidades y las TJ de las criptas, de manera que las TJ de las criptas son más delgadas y por tanto más permeables, en tanto que las de las vellosidades tienen un grosor mayor y son menos permeables. Todo ello conduce a la teoría reciente que dice que la permeabiliad depende exclusivamente de las TJ.

Ello nos va a ayudar a comprender las pruebas de evaluación de la permeabilidad intestinal que más adelante vamos a proponer. Las moléculas de pequeño tamaño, como el manitol (6.7 angstroms) podrían atravesar la barrera intestinal por cualquier TJ del epitelio, pero las de mayor tamaño, como la lactulosa (9.5 angstroms), utilizada en nuestra prueba de laboratorio o el EDTA (utilizado para el mismo fin mediante técnicas radioisotópias con EDTA-51Cr (10.5 angstroms)) sólo podrían atravesar por las TJ el fondo de la cripta, que por otra parte es más inaccesible por presentar menos contacto con la luz intestinal y de ser accesible sería una prueba de un estado inflamatorio que origina un aumento de la permeabilidad intestinal o leaky gut sindrome.

Evaluación de la permeabilidad intestinal
En la práctica clínica los métodos para evaluar in vivo la permeabilidad intestinal, se basan en dar al paciente por vía oral unas determinadas sustancias marcadoras de diferentes tamaños moleculares que no se metabolizan, y evaluar al cabo de unas horas el porcentaje de su eliminación urinaria que será reflejo de su absorción. Las sustancias utilizadas como marcador han de ser hidrosolubles, no tóxicas y no degradables o metabolizables por el organismo y al mismo tiempo una ha de tener un tamaño molecular pequeño equivalente a moléculas de monosacáridos, aminoácidos, ácidos grasos etc y otra un tamaño mayor equivalente a disacáridos o péptidos pequeños.

Los marcadores más utilizados como moléculas de tamaño pequeño son el manitol (8.3 A) y la Rhamnosa (8.3 A), siendo el más utilizado el manitol por su menor tamaño. Entre los de tamaño de segundo nivel están a lactulosa (9.5 A), celobiosa (10.3 A) y el EDTA.Cr51 (10.5 A). Esta última es menos práctica ya que es radioactiva y complica mucho su utilización.

En nuestro laboratorio utilizamos una prueba de sobrecarga oral con manitol y lactulosa, recogida de orina de las seis horas siguientes y cuantificación mediante cromatografía de gases del porcentaje de eliminación, que corresponde a la absorción, de ambas moléculas. El manitol debe absorberse entre un 5 y un 30% en tanto que la lactulosa debe hacerse a niveles inferiores al 0.8%.

Estudios microbiológicos, parasitológicos y serológicos
Dentro de la patología de malabsorción intestinal puede existir, como causa o como efecto, problemas de disbiosis, con implantación de flora patógena o desequilibrio con la flora saprofita, así como la permanencia de infecciones crónicas larvadas y parasitosis crónicas.

También puede ser interesante la determinación de anticuerpos frente a los patógenos que con más frecuencia pueden desencadenar patologías crónicas, entre otros; giardias y cándidas.

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