Tras el clonado del gen ob tres estudios publicados simultáneamente (37-39) comprobaron la efectividad de su producto administrado in vivo en los ratones ob/ob. También se demostró la falta de efecto adelgazante en los ratones db/db (39,40); este hecho confirmó lo supuesto por Coleman, ya que estos ratones tienen una mutación en el gen del receptor de la leptina.

Los primeros datos aportados por el conocimiento del gen ob, tanto en ratones como en humanos, destacaron que la producción de leptina refleja el tamaño de los depósitos grasos. Sin embargo, recientemente se ha observado que la leptina es producida por el estómago, en ratones (41) y más notablemente en humanos (42). Además, la leptina es producida en la placenta (43,44) , el músculo esquelético (45) y el epitelio mamario (46).

Además de la regulación a largo plazo del peso corporal, la leptina tiene otras funciones. Se la relaciona con aspectos de la reproducción en humanos (47), regulación del sistema cardiovascular y renal, funcionamiento del sistema inmune (48), y se han descrito efectos agudos de la leptina sobre el metabolismo glucídico y lipídico (49,50). También se ha sugerido el papel de la leptina en el desarrollo, ya que la placenta produce leptina y existe una amplia expresión, tanto de leptina como de sus receptores, en los tejidos fetales (43,44,51,52). Por otro lado, la expresión de leptina en el estómago podría regular la saciedad (41,42) y su acción sobre el tracto digestivo podría estar relacionada con la absorción de nutrientes y la motilidad intestinal (53).

En resumen, la función descrita inicialmente para la leptina como una hormona antiobesidad, se ha extendido a un papel más amplio: es producida y actúa sobre diversos tejidos y está implicada en la regulación de una gran variedad de funciones, incluyendo el balance energético, la función neuroendocrina e inmune y el desarrollo. Además la leptina incrementa el gasto energético aumentando la termogénesis (54).

La leptina parece intervenir en la conexión entre las disponibilidades energéticas internas y las externas. Recientes estudios han observado la capacidad del estómago por producir y almacenar leptina (41) y liberarla a la circulación sanguínea en respuesta a la ingesta, produciéndose en pocos minutos un incremento en los niveles plasmáticos. La leptina actúa de intermediario en el mecanismo de acción de las señales saciantes colecistoquinina y gastrina, ya que en respuesta a éstas regulan la secreción de leptina por el estómago (41). Más recientemente hemos detectado por primera vez la presencia de leptina, en cantidades notables, en el estómago humano (42). Esta leptina se localiza en los gránulos de pepsinógeno de las células principales y en los gránulos de un tipo específico de células endocrinas, sugiriendo la liberación de la leptina en la vía exocrina y endocrina (42). En el mismo trabajo (42) se sugiere un papel de la leptina gástrica en la regulación a corto plazo de la ingesta, ya que en uno de los pacientes que no estaba en condiciones de ayuno, al someterse a la endoscopia gástrica, sus glándulas gástricas aparecieron vacías de leptina. Estos datos han sido confirmados en posteriores trabajos mostrando además la presencia del receptor de la leptina en las células endodetiales del estómago (55). Todo esto sugiere la existencia de tres vías principales para la acción de la leptina gástrica: exocrina, endocrino y paracrina, y plantea un aspecto novedoso en la función de la leptina: como mediador de la respuesta saciante producida por los péptidos gastrointestinales, y conecta con el papel de la leptina, como señal adipocitaria, en la regulación crónica del comportamiento alimentario.

A priori cabría esperar que déficits, tanto en la producción como en la acción de la leptina, fueran los responsables del desajuste en el balance energético y de la obesidad. Sin embargo, en humanos obesos no hay una disminución en la producción de leptina, ni tampoco existen mutaciones frecuentes en este gen ni en su receptor, por lo que en los obesos, las posibles alteraciones de este sistema se deben producir bien a nivel de acceso de la leptina a su receptor, o bien en la acción post-receptor, alteraciones que serían además responsables de la hiperleptinemia que se presenta característicamente en la obesidad.

Los primeros datos en humanos obesos, en lugar de un descenso desvelaron un aumento de la expresión del ARNm del gen ob (56,61). Además se observó que el grado de expresión en los adipocitos y los niveles de leptina circulantes se correlacionan positivamente con el grado de obesidad. Los humanos obesos son insensibles, al menos en parte, a la leptina endógena.

El transporte de leptina al sistema nervioso central es un elemento regulador a considerar, ya que la leptina se transporta al SNC mediante un sistema saturable, localizado en las células endoteliales del cerebro, codificado por una de las variantes (la de menor tamaño) de splicing del propio gen db (o LepR) que codifica para el receptor de leptina (56,63). En humanos obesos, los elevados niveles séricos de leptina no tienen su correspondencia en niveles proporcionalmente elevados en el líquido cerebroespinal (LCE) (64), pero la relación causal directa entre el transportador de leptina y la obesidad no ha sido aún establecida al nivel molecular.

En todo caso, no existe mutación del gen ob en la mayoría de casos de obesidad en humanos. Sólo en dos familias (65,66), de entre varios miles estudiadas, se han detectado mutaciones que anulan la producción de leptina y que son responsables de estos casos aislados de obesidad. Tampoco la alteración en los receptores de leptina (LepR) es responsable de la obesidad en humanos, excepto en el caso aislado de una familia de origen kabiliano (67), en que el gen está mutado en un sitio de splicing, de forma tal que es predecible que el receptor carezca de los dominios transmembrana e intracelular, esenciales para la traducción de señales y, por tanto, no funcional. Debe decirse, sin embargo, que si bien las mutaciones en ob o en LepR pueden descartarse como responsables de una parte importante de la obesidad, aún no se han descartado hasta hoy posibles problemas en la más recientemente descrita producción extra-adipocitaria (estómago y placenta) de leptina.

La leptina producida por el tejido adiposo es un reflejo del tamaño de las reservas grasas, además la expresión sigue una pauta ontogénica (68) y el nivel de expresión de leptina varía de un tejido a otro.

Los agonistas beta3 inhiben la expresión de leptina (69-71). No se ha podido demostrar un aumento de la transcripción de ARNm de beta3 mediada por leptina (72), aunque por estudios indirectos se conoce que la leptina incrementa la actividad nerviosa simpática, al menos en el TAM (73), y ello puede regular la expresión génica del beta3-AR (74).

La insulina regula de forma indirecta la estimulación de la expresión de la leptina (75), aunque sus efectos tardan varias horas en verse reflejados en los niveles circulantes de leptina (76,77).

Por otro lado, la producción de leptina en los adipocitos puede ser estimulada por citoquinas, cuyos niveles aumentan de forma asociada a la infección (78), y también por corticoides (79).

En aquellas situaciones fisiológicas en las que se produce un aumento de los niveles celulares de ácidos grasos, se produce un bloqueo de la glucólisis, produciéndose una acumulación de UDP-N-acetilglucosamina, lo que ha sido propuesto como mecanismo responsable de la estimulación de la expresión, síntesis y secreción de leptina en el adipocito (45).

Aunque todos los depósitos adiposos expresan el gen ob, existen considerables diferencias regionales en cuanto a los niveles relativos de ARNm de leptina. En roedores, al contrario de lo que ocurre en humanos, los niveles de ARNm de ob son mucho mayores en los depósitos viscerales que en los depósitos subcutáneos (68,80-84) habiéndose descrito diferencias ligadas al sexo en los niveles de ARNm de leptina en tejidos adiposos gonadales (85).

Las hormonas sexuales intervienen en la regulación de la producción y/o la acción de leptina, observándose un claro dimorfismo sexual en los niveles de leptina plasmática. Así, en humanos, las mujeres premenopausicas presentan unos niveles de leptina plasmática superiores a los de los hombres y a los de las mujeres postmenopausicas (86-88).

La extirpación de las gónadas en ratas macho va acompañado de un incremento de los niveles de ARNm de leptina en los depósitos viscerales y de una disminución en los depósitos subcutáneos (81), así como de un incremento en los niveles de leptina plasmática (89). El tratamiento con andrógenos provoca una disminución de los niveles de ARNm de leptina tanto en depósitos profundos como en subcutáneos (81), datos que están en consonancia con un incremento en la ingesta y del peso corporal en experimentos en ratas tratadas con testosterona (90).

Tras la extirpación de las gónadas en hembras, se observa una disminución de los niveles de mensajero de leptina en los adipocitos de los depósitos profundos, pero no se detectan cambios en los depósitos subcutáneos (81,91). El tratamiento con estrógenos provoca un aumento de los niveles de leptina, siendo este incremento superior en los depósitos profundos que en los subcutáneos (81,92). Sin embargo, el tratamiento con estrógenos induce también la hiperfagia y el incremento de peso (93).

De la interpretación de estos datos puede ingerirse que el dimorfismo sexual que se observa en la expresión y la función de la leptina en diferentes depósitos adiposos podría deberse en parte al diferente patrón de distribución de la grasa en los dos sexos; sin embargo, a tenor de recientes investigaciones, parece que las diferencias sexuales en la expresión de leptina no sólo dependen de cambios en la grasa corporal (94). Se ha observado la existencia de media secuencia palindrómica del elemento de respuesta a estrógenos (ERE) en el promotor del gen ob (95,96), lo que sugiere una posible acción directa de las hormonas sexuales sobre la expresión del mensajero de la leptina.

Aparentemente, las diferencias en los niveles de leptina presentados por ambos sexos podrían traducirse en importantes diferencias fisiológicas, como por ejemplo diferentes patrones de modulación de la ingesta, termogénesis y gasto energético (97,98), aunque éstos son aspectos no esclarecidos (99-101).