Sumario Nº 3 > Obesidad

Bases genético-moleculares en el desarrollo de la obesidad
(3ª Parte)

Mediante modelos experimentales, basados en lesiones en distintas zonas del hipotálamo, ya hace años que se planteó la existencia de dos centros hipotalámicos relacionados con el control alimentario: el centro del hambre en el hipotálamo ventromedial (HVM) (donde las lesiones provocan hiperfagia y obesidad) y el centro de saciedad en el hipotálamo lateral (HL) (en donde las lesiones provocan hipofagia y pérdida de peso), con intervención de diversos neurotransmisores (norepinefrina, serotonina, NPY, galanina, y otros).

Hoy disponemos de una información más precisa, y que sufiere una organización mucho más compleja. En el núcleo arqueado (NA) del hipotálamo se originan señales orexigénicas como el neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con la agouti (AGRP) (23,102,103). También se originan, en neuronas adyacentes del NA, péptidos anorexigénicos como la alfaMSH (un derivado de la pro-opiomelanocortina, POMC) y el CART (transcrito relacionado con la cocaína y la anfetamina) (104). Ambos tipos de neuronas (NPY/AGRP y POMO/CART) coexpresan los receptores de leptina (105,106), y ambos están regulados por la leptina, pero de manera opuesta. En aquellas situaciones en las que los niveles de leptina o de insulina son bajos, se activan las neuronas NPY/AGRP y se inhiben las POMC/CART (23). Esto sugiere que el principal sitio de traducción de señales de adiposidad en una respuesta neuronal es el núcleo arqueado. La conexión entre el hipotálamo lateral y los centros elevados del cerebro que regulan el hambre y la saciedad es un aspecto importante del sistema de regulación. Se han caracterizado dos tipos de neuropéptidos asociados a neuronas que parecen exclusivas del área hipotalámica lateral, la hormona concentradora de melanina (MCH) (107) y las orexinas (108,109).

El NPY es un potente estimulador de la ingesta si se administra directamente al cerebro (24,110,111).

Después de la clonación del gen ob, la vía del NPY fue la primera en plantearse (112). Se origina en el núcleo arqueado (NA), que contiene receptores de leptina, y desde el cual los cuerpos neuronales de NPY proyectan sus axones al núcleo paraventricular (110,113). La leptina, al actuar sobre sus receptores hipotalámicos, determina la supresión de la expresión y liberación del NPY, conduciendo a un descenso de la ingesta y a un aumento de la actividad metabólica.

El knock-out del gen del NPY en ratones ob/ob (que carecen de leptina funional), atenúa el grado de obesidad (114). Este hecho demuestra que si bien esta vía es importante no existe un exclusivo papel regulador por parte del NPY.

El NPY ejerce sus acciones sobre sus receptores (Y1, Y2, Y5) (115). La acción del NPY sobre sus receptores Y5, puede verse afectada por otros neurotransmisores, como el GLP-1 (glucagon like peptide 1) (116) que inhibe la ingesta, disminuyendo el efecto orexigénico del NPY, quizás por inhibición parcial de los receptores Y5.

Se ha observado que diversas mutaciones dominantes en el locus génico agouti (Ay) en el ratón, causan obesidad (y coloración amarilla) y una forma de diabetes mellitus no dependiente de insulina. El péptido agouti es un antagonista específico de los receptores de melanocortinas MCR-4, presentes en el hipotálamo y en otras áreas del cerebro, esta acción antagónica que sería la responsable de la obesidad en ratones Ay (117). Por lo tanto, sobre los receptores de melanocortinas MC4-R existe un sistema de regulación metabólica, con dos tipos de ligandos opuestos: agonistas (alfaMSH) y antagonistas (AGRP o proteínas análogas a la codificada por el gen agouti) (118). Esta hipótesis se ha visto reforzada por los experimentos de knock-out genético (119), que demuestran que la eliminación del receptor MC4-R causa una obesidad similar a la del ratón Ay, pero sin el efecto sobre la pigmentación. Además existen evidencias farmacológicas, ya que si se administra agonistas (alfaMSH), se produce una disminución de la ingesta. En cambio la ingesta aumenta al administrar antagonistas sintéticos del receptor (117). La leptina puede regular la expresión de la pro-opiomelanocortina (POMC), precursor de la alfaMSH, ya que aproximadamente un tercio de las neuronas del núcleo arqueado contienen el receptor de leptina y en ellas la leptina estimula la expresión del ARNm del gen POMC; estas neuronas pueden proyectar sus axones (conteniendo alfaMSH) a las neuronas MC4-R de otros lugares del hipotálamo. En condiciones de deficiencia de leptina, el AGRP se expresa en el núcleo arqueado. Es revelador (118) que la sobreexpresión forzada (ectópica) de AGRP causa una obesidad parecida a la de los ratones MC4-R knock-out. Así, puede concluirse que el AGRP ejerce de antagonista de alfaMSH sobre los referidos receptores.

Sin embargo el knock-out o bloqueo de los receptores MCR-4 no produce hipercortisolemia, ni tiene efectos sobre el sistema reproductor como los observados en la deficiencia de leptina, lo que sugiere que no todas las acciones de la leptina están mediadas a través de esta vía.

En la zona lateral, se han descrito dos tipos de neuropéptidos hipotalámicos, la hormona concentradora de melanina (MCH) (107) y las orexinas A y B (109). El interés en la MCH proviene de la observación de que su mRNA se sobreexpresa en el hipotálamo de los ratones obesos ob/ob (107) comparados con los controles.

Por otra parte, las orexinas A y B derivan (por proteolisis) de un precursor común, y son capaces de activar sus dos receptores respectivos que funcionan acoplados a proteínas G. La administración central de orexinas estimula la ingesta y la producción de orexinas aumenta con el ayuno (109). Estos neuropéptidos coinciden con las hipocretinas descritas por otros autores (108), con expresión en hipotálamo lateral, núcleo arqueado, núcleo séptico y cerebro anterior.

La adipogénesis es el proceso por el cual a partir de células precursoras se diferencian los adipocitos (células formadoras del tejido adiposo, cuya función principal consiste en almacenar el exceso de energía en forma de triglicéridos). Los adipocitos varían mucho de tamaño, dependiendo de su contenido en triglicéridos. La obesidad moderada responde principalmente a un aumento del tamaño de los adipocitos (obesidad hipertrófica), mientras que la obesidad más severa o la que aparece en edades más tempranas, incluye también un incremento en el número de células (obesidad hiperplásica) (120,121).

Posibles responsables de la obesidad (y del tamaño de los depósitos de grasa en zonas localizadas) pueden ser los factores que regulan la cantidad de adipocitos y su maduración o diferenciación.

La línea celular adipocitaria deriva de un precursor troncal embrionario multipotente, con capacidad para diferenciarse a varios tipos de células mesodérnicas. Durante los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de las bases de la diferenciación y expresión génica de los adipocitos, en particular la identificación de los factores de transcripción que promueven la adipogénesis (121), pertenecientes a tres familias de factores de transcripción: C/EBP, ADD (o SREBP) y PPAR (121-125).

El C/EBPdelta, el C/EBPbeta, y el ADD1 son iniciadores de procesos transcripcionales, a través de un receptor nuclear común, el PPARgamma, que tiene un papel clave en el desarrollo adipocitario, la homeostasis de la glucosa y como lugar de posible intervención farmacológica para el control de los desórdenes metabólicos relacionados.

Puede destacarse aquí que entre los factores que pueden contribuir al establecimiento definitivo del adipocito maduro diferenciado (diferenciación terminal), podrían estar incluidos algunos supresores tumorales, como la proteína de retinoblastoma (pRB) según una hipótesis planteada en 1994 por nuestro grupo (126-128). El C/EBPalfa es capaz de estimular ectópicamente, a altas concentraciones, la adipogénesis en muchos tipos de líneas celulares fibroblásticas (129), pero es un factor que tiene escaso efecto a los niveles fisiológicos y aparece en etapas ya avanzadas de la diferenciación, por lo que difícilmente puede ser uno de los factores desencadenantes del proceso. Sin embargo, pueden juegar un papel en el mantenimiento de la diferenciación terminal a través de su interacción con pRB, una proteína nuclear que está presente en los adipocitos y cuya expresión avanza con el proceso de diferenciación (127-129). En nuestro laboratorio hemos aportado la demostración de la interacción física y funcional del pRB con el C/EBPalfa, y la relación de esta interacción con la expresión de genes marcadores, como el de la UCP1 en adipocitos marrones (126-129), así como la necesidad de expresión de C/EBPalfa para la consecución de los efectos (128). De este modo, y confirmado también por otros grupos (128,130-132), se puede hablar de una cascada hipotética de procesos encadenados que determinan la adipogénesis:

a) Estimulación hormonal de la expresión de C/EBPbeta y C/EBPdelta.
b) Activación de la expresión de PPARgamma mediada por C/EBPbeta y C/EBPdelta, y producción del ligando endógeno del PPARgamma, estimulada por ADD1/SREBP1.
c) Estimulación por PPARgamma activado de la sensibilidad a la insulina y del avance en la diferenciación.
d) Aumento de la expresión de C/EBPalfa y de pRB, requerida para la diferenciación terminal y para el mantenimiento del fenotipo diferenciado.

Las hormonas sexuales, junto a los efectos metabólicos que ejercen sobre los tejidos adiposos, y que se comentaran extensamente en el siguiente apartado, también parecen influenciar el crecimiento celular de estos depósitos. Así se postula en estudios en que el perfil honnonal afecta a la proliferación y diferenciación de preadipocitos, a través de alteraciones en la ruta de señalización de la MAP quinasa (133-135). Paralelamente, numerosos estudios in vitro evidencian que los estrógenos actúan sobre la expresión de PPAR (136) y los andrógenos afectan a la expresión del C/EBPalfa (137). Además, parece demostrarse la existencia de un "cross-talking" entre el receptor de estrógenos ER y el heterodímero formado por el PPAR y el RXR (receptor de retinoides X) (138,139). La interpretación de estos datos permite sugerir que las hormonas sexuales podrían regular el crecimiento y desarrollo de las células adiposas, de manera específica para cada región adiposa.