La actividad lipolítica de las células adiposas varía según la localización anatómica de los depósitos adiposos (155,156). Tanto en humanos como en ratas, se ha observado que los adipocitos de regiones viscerales exhiben una mayor respuesta lipolítica a las catecolaminas que los adipocitos subcutáneos (157-162). Aunque los mecanismos moleculares implicados no son muy conocidos, se postula que las diferencias en la densidad de los receptores alfa2-AR y beta-AR son factores clave (146,161,163-166).

La obesidad está asociada con un incremento en la morbilidad y en la mortalidad. La distribución de la grasa corporal y las diferencias regionales en cuanto a la lipólisis mediada por catecolaminas son de gran importancia respecto a las repercusiones metabólicas que genera la acumulación de grasa. El desencadenante más probable para las complicaciones que se relacionan con esta patología es la liberación de acidos grasos al torrente sanguíneo (167). Está completamente aceptado que la respuesta lipolítica in vivo es superior en los depósitos abdominales (viscerales) que en el depósito gluteofemoral (subcutáneo) (156), manteniéndose esta diferencia en el estado obeso. Las diferencias interregionales en los depósitos de grasa pueden deberse a una distinta capacidad para acumular la grasa, condicionada por la actividad de la LPL, diferencias en la dotación de receptores adrenérgicos del tipo alfa2-AR y beta-AR (161), o en la eficacia de los sistemas de transducción de la adenilato ciclasa, o en la actividad de la LSH (167).

Dentro de los receptores beta-adrenérgicos (betaARs), se ha demostrado la existencia de una mutación (Trp64ArgB3AR) que afecta el gen del receptor beta3-adrenérgico, que se presenta con elevada incidencia en la población de indios Pima (168,169) -población caracterizada por su elevada proporción de obesos- estando también presente en otras poblaciones humanas (168,170,171), y asociándose significativamente con cierta predisposición a la obesidad o a sus complicaciones. Esta mutación se asocia, en concreto, a tasas metabólicas más bajas y a diferentes características del síndrome de resistencia a la insulina: aumento del BMI, adiposidad abdominal, hiperinsulinemia, aumento de la presión sanguínea y aparición más temprana de diabetes. Sin embargo, estos resultados no se repiten en todas las poblaciones estudiadas (172), y se acepta que no puede ser un condicionante mayor de la predisposición a la obesidad. El polimorfismo del receptor beta2-adrenérgico se asocia a la obesidad particularmente en mujeres (173).

En cualquier caso, el hecho de que las asociaciones entre estos polimorfismos y la obesidad o sus complicaciones no se repitan en las diferentes poblaciones, sugiere que su importancia es sólo parcial, y que el fenotipo obeso depende de la interacción de muchos factores.

Existen numerosas evidencias que sugieren al género, junto a la obesidad, cómo uno de los factores que influencian las diferencias regionales encontradas en la lipólisis de los distintos depósitos adiposos. En hombres, los adipocitos de la región visceral son más sensibles a la estimulación beta-adrenérgica que los adipocitos de la región subcutánea (146,147,161) al contrario de lo que ocurre en mujeres premenopausicas (147). En mujeres, las diferencias en la respuesta catecolaminérgica entre adipocitos de la región subcutánea y la visceral son atribuidas al mayor número de receptores alfa2 presentes en los depósitos de la región inferior, principalmente de naturaleza subcutánea (161,174-178).

Además se ha demostrado la existencia de un patrón de expresión característico de LPL en diferentes depósitos adiposos en función del sexo (179,180) que coincide con las regiones de mayor acumulación lipídica que caracteriza a hombres y mujeres (181-183).

En el estado obeso se han demostrado importantes diferencias sexuales respecto a la sensibilidad lipolítica de los depósitos viscerales, siendo notablemente superior en hombres que en mujeres, debido parcialmente a un incremento en la función de los receptores beta3 y una disminución de la función antilipolftica de los receptores alfa2 (176).

Paralelamente, en ratas sometidas a una dieta hipercalórica durante un breve periodo de tiempo se observan sobrepesos mayores en hembras que en los machos, a la vez que una notable disminución en éstas de la respuesta lipolítica en los depósitos de naturaleza visceral (85).

Así, la dotación de receptores adrenérgicos (diferencias intertisulares y diferencias entre sexos), y en consecuencia la diferente respuesta a las catecolaminas, podría jugar un papel en el desarrollo de ciertos fenotipos obesos como la obesidad androide o abdominal y la obesidad ginoide o gluteofemoral (167).

Numerosos estudios han demostrado la existencia de receptores de hormonas sexuales en células adiposas. Concretamente en adipocitos humanos, así como en adipocitos de roedores, se ha demostrado la presencia de receptores para estrógenos, andrógenos y progesterona (184-187), sugiriendo que el efecto de las hormonas sexuales podría implicar una acción directa sobre los tejidos adiposos en lo referente al control del propio metabolismo lipídico (188). Análogamente, también se ha demostrado la existencia de receptores de estrógenos en tejido adiposo marrón de rata (189,190).

Tanto en humanos como en roedores se han encontrado diferencias en ambos sexos en la densidad de dichos receptores en función del origen anatómico de los adipocitos (191-195), información que abogaría por una actuación diferencial de las hormonas sexuales en los distintos depósitos adiposos. De hecho se ha demostrado la existencia de una asociación ente diversos polimorfismos del subtipo alfa del receptor de estrógenos y el BMI en mujeres postmenopáusicas (196).

En resumen, puede afirmarse que las diferencias en la densidad de los receptores de hormonas sexuales existentes en los diversos depósitos de tejido adiposo, que pueden variar en respuesta a la edad o a la obesidad (192,193), condicionan la sensibilidad hormonal de los mismos y, por extensión las diferencias en su metabolismo. Esto confiere a los receptores de andrógenos y estrógenos un papel central en el estudio de las diferencias sexuales existentes en el metabolismo lipídico.

Efecto de las hormonas sexuales sobre la cascada adrenérgica
Las hormonas sexuales, junto a hormonas tiroideas, glueocorticoides, insulina, y otras horinonas, constituyen una de las claves más importantes en la regulación heteróloga de los receptores adrenérgicos, modulando el balance de los receptores alfa/beta-AR, y por extensión, las diferencias en la distribución de los depósitos grasos.

En resumen, puede aseverarse que, en el hombre, la testosterona (hormona sexual masculina por excelencia) a través del receptor de andrógenos (AR) estimula la lipólisis y limita la incorporación de ácidos grasos en los depósitos (182, 197-200), siendo este efecto más pronunciado en las regiones viscerales, donde predominan los receptores de andrógenos respecto a otras regiones. Sin embargo, la presencia de una mayor actividad LPL en la región visceral, en comparación con los depósitos adiposos subcutáneos, contrarrestaría la acción lipolítica, determinando que estos depósitos almacenen más ácidos grasos que el resto.

Por otro lado, la ovariotomia ha sido ampliamente estudiada como modelo de acumulación adiposa (201) y se ha caracterizado por una disminución de la actividad lipolítica (202,203). El tratamiento con estradiol revierte totalmente este efecto (203-208).

Parece que los estrógenos en mujeres, al igual que ocurría con la testosterona en hombres, también ejercen una función lipolítica en los depósitos grasos. Sin embargo, los estrógenos inducen la síntesis de la LPL al menos en la región glúteo-femoral, que se caracteriza además por contener un elevado número de receptores alfa2, lo que implicaría una acumulación preferencial de ácidos grasos en la zona glútea, contrariamente a lo que ocurre en el sexo masculino (174,177,178).

Todos estos resultados están a favor de que el perfil hormonal ejerce un efecto dual sobre la lipólisis, modulando el balance entre receptores adrenérgicos alfa y beta que se convierten en importantes electores de las diferencias relacionadas con el sexo en cuanto a la distribución de la grasa corporal.