La mitocondria es la organela responsable de la conservación de la energía por medio de la fosforilación oxidativa, proporcionando el ATP necesario para la célula. Como consecuencia del consumo de oxígeno por la cadena respiratoria, la mitocondria produce cantidades elevadas de anión superóxido (O2¯o) y peróxido de hidrógeno (H2O2), dos especies reactivas de oxígeno (ROS). La formación de ROS debe controlarse para evitar daño oxidativo a la cadena respiratoria, déficit de ATP, y en su caso la apertura del poro de transición y apoptosis. Pero bajo una demanda elevada de ATP, el aumento de actividad de la fosforilación oxidativa va paralela al aumento de consumo de oxígeno y producción de ROS.

Para evitar el daño oxidativo, la mitocondria depura O2¯o por medio de la superóxido dismutasa (SOD) y H2O2 a través del glutation. La consecuencia es una disminución del glutation reducido (GSH) que debe reciclarse para mantener la protección mitocondrial.

La teoría mitocondrial del envejecimiento sugiere que la producción constante de ROS en la mitocondria es un factor clave para la muerte celular. Con la edad se acumulan ROS, que dañan progresivamente al mtDNA y la cadena respiratoria, haciendo más ineficiente la fosforilación oxidativa y la capacidad de producción de ATP. A este mecanismo se suma la disminución con la edad de la eficiencia de los sistemas antioxidantes mitocondriales. Con el descubrimiento del óxido nítrico (NO), se observó que esta molécula, además de cumplir determinadas funciones fisiológicas, participa en procesos de toxicidad celular. En altas concentraciones, como en la inflamación, el NO induce alteraciones bioquímicas en macromoléculas por mecanismos de nitrosación, inactivando proteínas. El aumento de NO se debe a la inducción de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

Recientemente, hemos caracterizado una isoformas mitocondrial de la iNOS (mtiNOS), que deriva del mismo gen que la iNOS, y que se induce en situaciones de inflamación. El NO a nivel mitocondrial es un regulador fisiológico del complejo IV de la cadena respiratoria, pero en exceso, puede inhibir otros complejos de la cadena respiratoria. Además, el NO reacciona rápidamente con el O2¯o formando peroxinitritos (ONOO¯), especies reactivas de nitrógeno (RNS) que dañan irreversiblemente la cadena respiratoria, dando lugar a una disfunción mitocondrial severa. Ya que se considera hoy en día que el envejecimiento es un proceso inflamatorio crónico, la presencia de la mtiNOS en la mitocondria, su inducción en situaciones de inflamación, y su relación con el daño mitocondrial nos ha llevado a proponer la teoría inflamatoria mitocondrial del envejecimiento. Según ésta, el aumento inicial de ROS daña la mitocondria y la célula, desencadenando una ligera reacción inflamatoria que poco a poco inducirá la mtiNOS, elevando los niveles intramitocondriales de NO. La suma de los efectos deletéreos de ROS y RNS en la mitocondria será la responsable en última instancia del fracaso mitocondrial en el envejecimiento.

Para comprobar esta última hipótesis, actualmente estamos estudiando en ratones con senescencia acelerada (SAM) el daño mitocondrial. Asimismo, estamos estudiando el papel que la melatonina juega en el envejecimiento, así como su potencial uso como tratamiento preventivo del mismo. La melatonina es un derivado del triptófano producido en muchos lugares del organismo. Es un excelente antioxidante y reduce la expresión y actividad de la mtiNOS. La melatonina contrarresta el exceso de ROS y RNS producido en la mitocondria, y mantiene unos niveles elevados de GSH, preservando la capacidad de la mitocondria para producir el ATP necesario para la función celular. Manteniendo unos niveles altos de GSH, la melatonina previene la apertura del poro de transición y la apoptosis. Esos efectos reflejan un papel protector de la melatonina y sugieren que su disminución con la edad puede ser un factor importante en la promoción del envejecimiento.