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El envejecimiento es un estado multifactorial
de degeneración y muerte celular en el que interviene en gran
medida el daño celular causado por los radicales libres. La teoría
de los radicales libres incide en que el principal problema del
envejecimiento es el acúmulo lento pero progresivo de radicales
de oxígeno y de nitrógeno en el organismo.
Restringiéndonos a la mitocondria, la teoría
mitocondrial de los radicales libres indica que el daño principal
del acúmulo de radicales libres se produce en la mitocondria,
que en última instancia se daña lo suficientemente como para inducir
el poro de transición y apoptosis. Así, poco a poco va disminuyendo
la eficiencia de la fosforilación oxidativa y aumentando el daño
oxidativo al ADN mitocondrial, lo que se traduce en una reducción
paralela de su capacidad de producción de ATP. Por tanto, hoy
en día se considera a la mitocondria como la estructura diana
sobre la que estudiar y diseñar nuevos agentes terapéuticos incluidos
los antioxidantes, para su empleo durante el envejecimiento.
La mitocondria, la organela de las células
eucariotas originada por endosimbiosis bacteriana, es responsable
principal de la conservación de la energía por medio de la fosforilación
oxidativa, proporcionando el ATP requerido para la función celular.
Como consecuencia del consumo de oxígeno por la cadena de transporte
electrónico, la mitocondria produce grandes cantidades de anión
superóxido (O2¯·)
y peróxido de hidrógeno (H2O2).
La formación de esas especies reactivas de oxígeno debe de controlarse
para evitar su efecto nocivo sobre la cadena de transporte electrónico.
El estrés oxidativo da lugar a disfunción de la cadena respiratoria
y, en algunos casos, puede inducir el poro de transición mitocondrial
dando lugar a la muerte celular.
Cuando la disfunción mitocondrial se vuelve
irreversible, se liberan una serie de factores que activan las
señales proapoptóticas nucleares dando lugar a la muerte celular.
En consecuencia, radicales libres, disfunción mitocondrial y producción
de ATP están directamente relacionados con la apoptosis. Ante
la demanda de ATP por la célula, el aumento de actividad de la
fosforilación oxidativa se acompaña de un aumento del consumo
de oxígeno y producción de radicales libres. Para evitar un daño
oxidativo a la cadena respiratoria, la mitocondria depura O2¯·
por medio de la superóxido dismutasa y H2O2
mediante el glutation, ya que no tiene catalasa. La consecuencia
es una disminución del glutation reducido, que debe reciclarse
para mantener la protección mitocondrial, ya que esta organela
no produce glutation y lo obtiene del citosol.
Durante el envejecimiento, y en algunas enfermedades
neurodegenerativas, la mitocondria, alterada por el estrés oxidativo,
es incapaz de mantener la demanda de energía de la célula, dando
lugar a una mayor producción de radicales libres. Ambos procesos,
déficit de producción de ATP y aumento de radicales libres, pueden
desencadenar la apoptosis. La melatonina, una indolamina producida
por varios tejidos del organismo humano, además de la glándula
pineal, incluídos el sistema inmune, ovario, testículo e intestino,
ejerce importantes efectos antiexcitotóxicos tanto en situaciones
experimentales como clínicas.
La melatonina es un excelente antioxidante que
depura radicales hidroxilo (HO·) y peróxido de hidrógeno
(H2O2)
preferentemente. Además, aumenta la actividad y expresión de los
enzimas dependientes del glutation, y disminuye la actividad y
expresión de la iNOS, reduciendo los peroxinitritos.
La actividad antioxidante de la melatonina y
su potenciación de los enzimas redox hace de esta molécula única
en términos de actividad antioxidante. Experimentos in vivo han
demostrado que la administración de melatonina aumenta la actividad
de los complejos I y IV de la cadena de transporte electrónico
mitocondrial. Para caracterizar este efecto, se han hecho una
serie de experimentos in vitro en los cuales las mitocondrias
se incubaron con t-butil hidroperóxido para inducir estrés oxidativo.
Concentraciones nanomolares de melatonina fueron suficientes para
aumentar el contenido mitocondrial de glutation reducido, y de
la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico.
Asimismo, la melatonina aumentó la producción ATP por esas mitocondrias,
contrarrestando completamente el daño oxidativo mitocondrial inducido
por el t-butil hidroperóxido. Es importante notar que las vitaminas
E y C fueron incapaces de recuperar la actividad normal de la
mitocondrias tras el daño oxidativo, aún a concentraciones 1.000
veces mayores que las de melatonina.
Basados en todos los estudios descritos arriba,
puede deducirse que la caída en la producción de melatonina con
la edad está relacionada con el envejecimiento y el inicio de
las enfermedades de la vejez. A su vez, el envejecimiento también
deteriora la función pineal, y del resto de los órganos que producen
melatonina, lo que decrece la producción de este indol con la
edad.
La melatonina protege normalmente las células
de los radicales libres, pero algunos de ellos escapan produciendo
un daño significativo en las células. El daño en las neuronas
del núcleo supraquiasmático (NSQ), el reloj biológico que regula
la síntesis de melatonina por la pineal, lleva a una alteración
del ritmo circadiano de la melatonina. Se produce entonces menor
cantidad de este indol, que protege menos al NSQ, iniciándose
así un círculo vicioso que lleva a una caída mucho mayor de melatonina,
desapareciendo su efecto protector, con lo que células y tejidos
aumentan su suceptibilidad a los agentes oxidativos.
Además, la reducción de la melatonina con la
edad promueve envejecimiento al reducir la función neuroendocrina
y la eficiencia del sistema inmune. La melatonina mantiene la
longevidad por promover la función inmune y prevenir el deterioro
de la fisiología tiroidea que aparece con la edad. Se ha visto
que la administración de melatonina en el agua de bebida a ratones
aumenta significativamente su supervivencia y los mantiene en
un estado más juvenil.
Por otro lado, el patrón rítmico de melatonina
es esencial para la normal función del organismo. Cuando este
ritmo se deteriora, el envejecimiento y las alteraciones asociadas
a él aparecen. Si la melatonina proporciona un retraso significativo
de las consecuencias del envejecimiento, puede representar un
hallazgo muy importante. Después de todo, hay que destacar que
la melatonina es un compuesto natural, producido por todos los
organismos (animales y vegetales), fácil de administrar, rápidamente
absorbido, rápidamente metabolizado, y barato de producir. Sus
características farmacocinéticas hacen que su uso no presente
adicción ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos 20
minutos, lo que hace que desaparezca rápidamente del organismo.
Frente a la prohibición actual de su uso en humanos, hay que decir
que diariamente ingerimos melatonina presente en los alimentos
(algas, verduras, legumbres, cereales, fruta, etc.).
En conclusión, la melatonina contrarresta el
exceso de radicales libres producidos durante la actividad mitocondrial
y depura aquellos que pueden dañar a la mitocondria. La melatonina
mantiene unos altos niveles (más del 85%) de glutation reducido
intramitocondrial, evitando que estas organelas tengan que obtenerlo
del citosol. De esta forma, la melatonina mantiene la capacidad
de la mitocondria para producir el ATP requerido para la función
celular. Debido a la relación entre daño mitocondrial, envejecimiento
y radicales libres, los efectos de la melatonina aquí descritos
pueden también explicar las propiedades antienvejecimiento y antiapoptóticas
de la melatonina.
En relación con la hormona de crecimiento (GH),
desde hace 20 años se sabe que sus niveles descienden con la edad,
estando virtualmente ausente después de los 50 años. Se ha propuesto
que esta disminución de la GH contribuye a la disminución de la
masa muscular y esquelética dependiente de la edad, y por tanto
sería un factor importante en la patogénesis del envejecimiento.
El tratamiento con GH en voluntarios viejos revierte parcialmente
la disminución de la síntesis protéica que ocurre con la edad,
aumentando la masa muscular y esquelética.
También se ha sugerido que el tratamiento con
GH en el anciano mejora la capacidad cognitiva, aunque no hay
datos serios que avalen esos estudios. Sin embargo, si se ha visto
que el tratamiento con IGF-1 (insulin-like growth factor-1), factor
relacionado directamente con la GH, tiene un importante papel
trófico sobre la función neuronal.
Estudios recientes indican que el tratamiento
con GH aumenta la densidad de la microcirculación cerebral, que
es a su vez fuente de IGF-1. Estos cambios van paralelos a una
mejoría en la memoria y función espacial, entre otros efectos.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que los efectos beneficiosos
de la GH e IGF-1 para mejorar la vasculatura cerebral alterada
con la edad, y por tanto la función cerebral, se contrapone a
los efectos patogénicos conocidos que aparecen con la edad. En
definitiva, la disminución de GH e IGF-1 con la edad tienen efectos
beneficiosos y deletéreos, y es necesaria una evaluación más rigurosa
del eje GH/IGF-1 para valorar positivamente su uso terapéutico
como antienvejecimiento.
Bibliografía
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