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Sumario Nº 1 > Sistema inmunitario

El sistema inmunitario como marcador de salud y longevidad

Prof. Mónica De la Fuente
Departamento de Fisiología Animal. Facultad de Ciencias Biológicas
Universidad Complutense de Madrid..
Resumen
 

El sistema inmunitario es el encargado de reconocer "lo propio" a cada individuo y consecuentemente eliminar lo que le es extraño, como los microorganismos que le invaden y las células que se trasforman en tumorales.Se ha demostrado que la funcionalidad de las células inmunitarias es un marcador excelente de salud y, en consecuencia, hemos comprobado que la capacidad funcional de los leucocitos, analizada mediante una serie de parámetros que hemos estandarizado y que se modifican con el envejecimiento, es un marcador de "edad biológica" tanto en humanos como en animales de experimentación. En un modelo de envejecimiento prematuro que hemos caracterizado en ratones se ha podido comprobar como el estado de estas funciones inmunitarias indicadoras de edad biológica es un marcador de longevidad. Así, los animales con parámetros inmunitarios propios de sujetos cronológicamente más viejos tienen una menor esperanza de vida.En relación con lo indicado es oportuno preguntarse por qué se producen los cambios en la funcionalidad inmunitaria que aparecen con el envejecimiento. Nuestra respuesta es que, al igual que en otras células del organismo, la inmunosenescencia es resultado del estrés oxidativo (aumento en la producción de radicales libres (RL) en la necesaria utilización del oxígeno, y descenso en los niveles de defensas antioxidantes que puedan neutralizarlos para evitar sus efectos nocivos) que se va produciendo en las células inmunitarias con el paso del tiempo. Además, sugerimos que el sistema inmunitario, dada su necesidad de producir RL y compuesto oxidantes e inflamatorios para poder cumplir su papel funcional, está muy directamente implicado en la oxidación/inflamación que subyace al proceso de envejecimiento. En base a lo indicado se ha estudiado, como estrategia que permita impedir el estrés oxidativo comentado, la utilización de suplementos dietéticos de antioxidantes. Tanto en sujetos humanos como en animales de experimentación se ha comprobado que esa ingestión de antioxidantes por individuos viejos modifica los parámetros funcionales de los leucocitos, dejándolos en niveles similares a los de los adultos. Este "rejuvenecimiento" inmunitario se manifiesta, en los animales de experimentación, con una mayor longevidad, lo que apoya la teoría oxidativa/inflamatoria del envejecimiento y el papel de marcador de salud y esperanza de vida que tienen las funciones leucocitarias estudiadas.

Palabras clave: Sistema inmunitario. Envejecimiento. Estrés oxidativo. Antioxidantes
   
El sistema inmunitario
  Desde que nacemos nos encontramos continuamente expuestos a padecer infecciones y procesos cancerosos, frente a los cuales sucumbiríamos si no fuera porque disponemos de un complejo sistema fisiológico que nos defiende de los mismos, el sistema inmunitario. El sistema inmunitario está constituido por una gran variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar un número ilimitado de diferentes agentes extraños al organismo, entre los que se incluyen no sólo los microorganismos invasores sino también las células de nuestro cuerpo que constantemente se nos están malignizando. Las células del sistema inmunitario, los leucocitos, tienen una amplia capacidad funcional y presentan multiples y complejas formas de comunicación. Los mecanismos que utilizan estas células para llevar a cabo su función, lo que se denomina "respuesta inmunitaria", se basan en el reconocimiento de lo extraño, el antígeno; en la activación frente a ese antígeno, hecho que está perfectamente regulado (pues una activación no controlada del sistema inmunitario puede ser la causa de patologías y mortalidad); y en la destrucción de lo extraño (la infección o las células malignizadas). Con estas propiedades el sistema inmunitario es idóneo para encargarse del reconocimiento de nuestra propia integridad, de lo que constituye nuestro "yo", y de este modo poder defendernos de lo extraño a cada uno de nosotros. Por todo lo indicado resulta evidente que una adecuada función leucocitaria sea fundamental para el correcto funcionamiento corporal. En base a ello, se ha propuesto la capacidad funcional de los leucocitos como un indicador, sin duda el mejor, del estado de salud del individuo y consecuentemente de su longevidad (1). El sistema inmunitario, al tener un papel relevante en el mantenimiento de la homeostasis corporal se considera actualmente un claro sistema regulador, en igualdad de condiciones con los sistema reguladores clásicos como el sistema nervioso y el endocrino (2-4).
   
El sistema neuroinmunoendocrino
  Un hecho que merece la pena destacar es que el sistema inmunitario no trabaja aisladamente, sino que lo hace en conexión con los otros sistemas reguladores del organismo: el sistema nervioso y el sistema endocrino. La comunicación bidireccional entre estos sistemas reguladores se confirmó científicamente en los años setenta con los trabajos de Besedovsky y sus colaboradores, al observar como los niveles de glucocorticoides se elevaban durante la respuesta inmunitaria produciendo un efecto supresor sobre la misma (5). Posteriormente, éstos y otros investigadores confirmaron esa conexión (6-8). De este modo se estableció que el SI representa un sistema de recepción de información de estimulos no cognocitivos que aparecen en el organismo (infecciones, células malignizadas o extrañas) y respuesta a los mismos, comunicando dicha información (a través de las citoquinas que produce) al sistema neuroendocrino con el que así se conexiona. Por su parte el sistema neuroendocrino es receptor de estimulos cognitivos (luz, sonido, situación de estrés, etc.) a los que responde, y sus mediadores (neurotransmisores y hormonas) llegan al sistema inmunitario informandole de la situación. De este modo, existe un sistema neuroinmunoendocrino que permite el mantenimiento de la homeostasis corporal, y por tanto de la salud de los individuos. La demostración científica de esa comunicación, ha permitido comprender, en base a los datos experimentales, toda una serie de hechos observados en la vida cotidiana. Es evidente que las situaciones de depresión, estrés emocional o ansiedad, provocadas por ejemplo por la pérdida de trabajo o de un ser querido, entre otras, se acompañan de una mayor propensión a padecer desde procesos infecciosos hasta cánceres o enfermedades autoinmunes, lo que supone que el sistema inmunitario se encuentra deteriorado y consecuentemente hay una peor salud y menor longevidad. Por el contrario, situaciones agradables o una "visión optimista" de la vida nos ayuda a superar enfermedades que tienen una base inmunitaria y, en general, a tener mejor salud. Por otra parte, se ha confirmado que alteraciones en el sistema inmunitario, como puede suceder en un proceso infeccioso, modifican la funcionalidad del sistema nervioso puediendo llegarse, en algunas situaciones extremas, a estados psicóticos. Hoy se sabe que las células de los tres sistemas comparten receptores para los mediadores típicos de los otros. Así, cualquier incidencia que podamos ejercer en el sistema inmunitario repercutirá en los sistemas nervioso y endocrino, y a la inversa.
   
Cambios en el sistema inmunitario con la edad
  El deterioro que experimenta el sistema inmunitario con el envejecimiento, suceso que se denomina inmunosenescencia, se considera determinante de la morbilidad y mortalidad que se da en el ser humano al avanzar la edad (1). De hecho, es conocido que al envejecer tienen lugar una mayor incidencia de infecciones, fenómenos autoinmunes y canceres, patologías que indican la presencia de un sistema inmunitario poco eficiente. Además, el mayor porcentaje de muertes en la vejez tiene lugar por procesos infecciosos (9-10). Tal es la importancia de una correcta inmunidad en el mantenimiento de la salud que una de las teorías sobre el por qué se produce el envejecimiento, la "teoría inmunitaria", hace responsable de las alteraciones que tienen lugar en el organismo con el paso del tiempo a los cambios que acontecen en el sistema defensivo (11,12). No obstante, puede ser entendible que, a pesar de haberse producido en los últimos años un aumento en los estudios sobre inmunosenescencia, dado lo complejo y heterogéneo que es el envejecimiento y el sistema que nos ocupa, con sus variadas poblaciones y subpoblaciones celulares, las interacciones entre las mismas y con las de otros sistemas fisiológicos, no se sepa todavía adecuadamente lo que sucede en el sistema inmunitario al envejecer, ni el papel de los cambios en este sistema con la edad en el envejecimiento general del organismo.

Aunque las células inmunitarias modifican su capacidad funcional al avanzar la edad, no todas parecen manifiestar un claro deterioro. Las hay que se encuentran más activadas y otras no muestran cambios sustanciales al envejecer. Por todo ello, todavía existen bastantes controversias sobre las modificaciones que experimenta la respuesta inmunitaria con el envejecimiento. Ante los datos existentes sobre este tema, se asume que con la edad se da una "reestructuración" que afecta a cada componente del sistema inmunitario y a las interacciones entre los mismos (2, 9,13-15).

Puesto que se hace evidente la importancia de conocer cómo se modifican toda una serie de funciones claves de las células inmunitarias, analizadas ex vivo pero en las condiciones lo más parecidas a como se encuentran in vivo, para establecer valores de referencia, nuestro grupo ha llevado a cabo un estudio sobre los cambios que tienen lugar con la edad, tanto en animales de experimentación, concretamente en ratones, como en el ser humano, en los tres tipos de células inmunitarias más representativas, esto es, los fagocitos (macrófagos peritoneales en el caso de los ratones y neutrófilos de sangre periférica en el de los seres humanos), los linfocitos (del peritoneo y de órganos inmunocompetentes en el caso de los animales de experimentación y de sangre periférica en los humanos) y las células "natural killer" (NK) (de las mismas localizaciones que los linfocitos). En estos tres tipos celulares hemos analizado diferentes funciones, las cuales se relacionan en la tabla I. En los fagocitos se han estudiado las diversas funciones que establecen en su proceso fagocítico, esto es: la capacidad de adherirse a sustratos tisulares, propiedad previa a la movilidad de estas células hacia el foco infeccioso (quimiotaxis), la capacidad de ingestión o fagocitosis del material extraño y la producción de radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS) que permiten la digestión de los microorganismos fagocitados. Así mismo, se analizaron la liberación de ciertas citoquinas producidas por los fagocitos como el factor de necrosis tumoral (TNFalfa) y la interleuquina 1 (IL-1). En los linfocitos se han estudiado las funciones que los mismos desarrollan en su respusta a los antígenos, esto es, su capacidad de adherencia a tejidos, la de movilidad que le permite llegar al sitio de reconocimiento antigénico, la respuesta proliferativa a lo extraño, antígenos o mitógenos, y la producción de citoquinas necesarias para dicha proliferación como la IL-2. En las células NK se ha estudiado su capacidad citotóxica frente a células tumorales.

Curiosamente, aunque se ha dicho que las comparaciones entre la inmunosenescencia de ratones y humanos es dificil por sus diferentes características en muchos aspectos fisiológicos, la realidad es que el análisis de nuestros resultados, así como los de otros investigadores, demuestran que la evolución de los cambios que experimentan las funciones inmunitarias con la edad (meses en los ratones y años en los humanos) son iguales. Las modificaciones de las funciones indicadas, mostrando la tendencia general de las mismas al envejecer, se recogen en la tabla I. Sin embargo, la evolución de los cambios a lo largo de la vida es diferente de unas funciones a otras. Hay funciones que aumentan continuamente con la edad, es el caso de la adherencia o la produción de TNFalfa, ROS y RNS. Otras, como la respuesta linfoproliferativa, la producción de IL-2 o la actividad NK aumentan en el adulto respecto al joven y disminuyen significativamente en la vejez. Por su parte, hay funciones que van disminuyendo desde la juventud a la vejez, es el caso de la quimiotaxis y la fagocitosis. En este contexto se puede entender que si por ejemplo en una función que sigue la cinética de linfoproliferación, se compara entre individuos muy jóvenes (ratones de 2-3 meses, que son los habitualmente utilizados en los estudios inmunitarios) con los viejos (ratones de 22 meses), el resultado es una ausencia de cambios. Igualmente, la comparación de los resultados obtenidos en animales muy jóvenes con viejos-jóvenes (los ratones de 14-17 meses, que pueden ser considerados por algunos investigadores como viejos) nos llevarían a afirmar que esta función aumenta con el envejecimiento. Esto puede explicar muchos de los resultados contradictorios que se tienen en los estudios sobre la inmunosenescencia, como se comentó previamente.En esta misma función, la respuesta proliferativa de los linfocitos a lo extraño, así ocmo en la producción de IL-2, dos funciones fundamentales, y las más sensibles de las estudiadas en la respuesta inmunitaria a las influencias de factores psicológicos y fisiológicos que pueden incidir en el sistema inmunitario y en la salud del individuo, hemos podido comprobar que en el ser humano la mayor respuesta tiene lugar en la década de los treinta en el hombre y en la delos cuarenta en la mujer, disminuyendo posteriormente de forma significativa hasta la década de los setenta. Recordemos que es en esa década en la que tiene lugar la máxima mortalidad en el ser humano (la esperanza de vida media en los paises desarrollados es de unos 72 años en el hombre y de unos 78 en la mujer). Otro hecho digno de destacarse es que estas dos funciones, la respuesta linfoproliferativa y la producción de IL-2,se encuentran en la mayoría de las personas de ochenta, noventa y cien años en al mismo nivel que los adultos. Esto nos demuestra lo que ya han apuntado algunos autores, que los individuos que llegan a esa avanzada edad son los que tienen un sistema inmunitario más adecuado, concretamente unos linfocitos T en buen estado funcional (los datos comentados fueron obtenidos en respuesta al mitógeno fitohemaglutinina, PHA, un mitógeno típico de linfocitos T humanos). Esto puede deberse a que tales células se mantienen mejor, bien per se o como consecuencia de otros factores que repercuten en ese correcto funcionamiento. Sea debido a uno u otro motivo, el hecho es que esos resultados siguen acreditando al sistema inmunitario como un excelente marcador de salud y longevidad.

Resumiendo lo comentado, se puede decir que con el paso del tiempo el sistema inmunitario cambia, se "reestructura" como han indicado algunos investigadores. Resulta curioso que, en general, los cambios en el sistema inmunitario con la edad se manifiestan, por una parte con una menor respuesta en aquellos aspectos que nos podrían resultar más beneficiosos, y por otra parte con una exagerada respuesta de actividades que, aunque en principio tengan una función defensiva, pueden resultar perjudiciales al producirse en exceso (2, 9, 15). Así, al envejecer son las funciones de la inmunidad mas inespecífica, como la capacidad de adherencia a sustratos tisulares, la producción de ROS, de RNS y la de citoquinas de tipo proinflamatorio como el TNFalfa, las que se estimulan (Tabla I). Esas funciones activadas son precisamente las que más claramente se relacionan con un estado de oxidación en el individuo (16, 17), lo que podría manifestar la presencia de esa oxidación en la vejez (18), hecho que se comentará más adelante.
   
El sistema inmunitario como marcador de edad biológica
  El concepto de "edad biológica" o "edad funcional" surge como consecuencia de la diferente celeridad con que tienen lugar los cambios fisiológicos que acompañan al envejecimiento en cada uno de los miembros de una población con la misma edad cronológica (19). Este concepto, introducido en principio por las compañias de seguros de EEUU, se manifiesta fundamental para concocer el grado de envejecimiento que ha experimentado cada individuo analizado y consecuentemente su esperanza de vida. Para determinar esa "edad biológica" es necesario la utilización de biomarcadores. Puesto que el envejecimiento se asocia con una gran variedad de alteraciones a todos los niveles de organización biológica, que van afectando de forma diferente a los diversos sistemas de cada individuo y a los distintos individuos de una especie, es necesario seleccionar una serie de parámetros bioquímicos, fisiológicos y psicológicos que cambian con la edad y que pueden ser sometidos a análisis estadísticos para poner de manifiesto las relaciones entre edad biológica, edad cronológica, pérdida de salud y expectativas de longevidad. La investigación más exhaustiva al respecto ha sido la de Borkan y Norris (20), realizada en mas de mil varones participantes en el estudio de envejecimiento humano del Centro Gerontológico de Baltimore. Este estudio demostró que aunque no se puede hablar de una edad biológica integrada para un individuo, ya que cada sistema fisiológico puede tener su determinada edad biológica diferente de la de los otros sistemas, la presencia de ciertos parámetros "más envejecidos" que los de la mayoría de las personas de su misma edad cronológica suponen una tendencia a morir prematuramente. En tales parámetros se incluian los de función respiratoria, tensión arterial sistólica y tiempo de reacción en pruebas psicológicas. En ese estudio no se incluyeron los parámetros de función inmunitaria comentados, pero, en la actualidad, se están considerando a los mismos como fundamentales y muy representativos de una edad biológica genérica del individuo. Así, se ha comprobado una relación entre una buena función de las células T o de las NK y una mayor longevidad. Un hecho que demuestra el importante papel del sistema inmunitario en la salud y longevidad de los individuos es que los centenarios que llegan a esas edades con buena salud, son los que tienen una funcionalidad de sus células inmunitarias perfectamente conservadas y semejante a la de los adultos (21), como ya se indicó anteriormente.

En este contexto nuestro grupo se propueso hace unos años comprobar que los parámetros inmunitarios estandarizados en ratones y en humanos, antes comentados, pudiesen servir de marcadores de edad biológica. Para ello, tales parámetros debian relacionarse con la esperanza de vida de los individuos, hecho que unicamente podríamos demostrar en los animales de experimentación, los ratones (con una longevidad de unos dos años). Para llevar a cabo este objetivo se ha contado con un modelo, en ratón, de envejecimiento prematuro que relaciona de forma evidente el estado inmunitario de cada animal con la longevidad de los mismos. Este modelo, que es una constatación más de la relación entre el sistema nervioso y el inmunitario, se basa en la diferente realización de una prueba conductual en un laberinto en T simple por ratones del mismo sexo y edad cronológica. Los animales que realizan peor la prueba tienen una mayor edad biológica, esto es un envejecimiento prematuro. Esto se detectó en primer lugar por tener dichos animales un sistema inmunitario más envejecido, mostrando los diferentes parámetros funcionales estudiados, tanto de fagocitos como de células NK y linfocitos, los valores de los de animales con mayor edad cronológica. Tambien mostraron estos ratones prematuramente envejecidos unos niveles de ansiedad e hiperemocionalidad mayores y una neuroquímica cerebral correspondiente a los de mayor edad cronológica. Lo que definitivamente aseguró tales parámetros como marcadores de edad biológica es que dichos animales prematuramente envejecidos tenían una significativamente menor longevidad (22-28).
   
¿Por qué se produce la inmunosenescencia?
  Una vez comprobado que a lo largo de la edad tienen lugar cambios en la función inmunitaria y que la misma puede suponer un excelente marcador de la edad biológica del individuo y consecuentemente de su longevidad, muchas investigaciones gerontológicas, incluidas las nuestras, se encaminan a conocer cuales son las causas de esos cambios, los mecanismos que subyacen al deterioro inmunitario. Es evidente que cuando se conozcan esas causas se podrán llevar a cabo estratégias que intenten retardar tales alteraciones inmunitarias y de este modo mantener una mejor salud y asegurarnos una mayor y mejor longevidad. Antes de comentar los mecanismos que subyacen a la inmunosenescencia debemos tener presente los hechos fundamentales que sustentan el proceso de envejecimiento.

En el envejecimiento se produce un deterioro de la homeostasis corporal que permite toda una serie de alteraciones funcionales que desencadenan diversas patologías de alta frecuencia en la vejez, o simplemente la falta de función que conduce a la muerte. De las más de 300 teorías que según Medvedev (29) se han enunciado sobre por qué tiene lugar ese deterioro generalizado que supone el envejecimiento, la de los "radicales libres", propuesta por Harman en 1956 (30) y desarrollada posteriormente por él mismo (31) y por otra serie de investigadores entre los que destaca Miquel (32-33), es posiblemente la más aceptada. El proceso de oxidación, consecuencia de la utilización del oxígeno para llevar a cabo la respiración con los consecuentes procesos metabólicos que permiten la vida, conduce a la pérdida funcional que conlleva al envejecimiento. Los radicales libres (RL) de oxígeno que se originan en nuestras células en esa utilización del oxígeno son altamente reactivos y por ello dañan todos los tipos de biomoléculas, esto es, lipídicas, proteícas y el material genético de las células. Puesto que la mayor producción de RL o de ROS tiene lugar en la parte de la célula que lleva a cabo la respiración, la mitocondria, ésta organela resulta ser la principal diana de los mismos. Parece cada vez más confirmado que el daño mitocondrial producido por los RL origina una pérdida de capacidad energética en las células que conduce al envejecimiento y muerte de las mismas y consecuentemente a la del individuo (33).

Ante esta toxicidad del oxígeno, las células han desarrollado una serie de defensas antioxidantes que impiden la formación de radicales o neutralizan a los mismos una vez generados. No obstante, estos sistemas defensivos no son perfectos y cuando la producción de ROS supera la de las defensas antioxidantes se produce un estrés oxidativo con el consecuente daño celular (34).

A pesar de lo indicado, hay que tener en cuenta que el oxígeno es imprescindible para la vida y que las ROS, en determinadas cantidades, son necesarias para muchos procesos fisiológicos fundamentales para la supervivencia del individuo (16-18). Por tanto, el funcionamiento de nuestro organismo se basa en un perfecto equilibrio entre niveles de pro-oxidantes (ROS) y de antioxidantes. Es la pérdida de este equilibrio, por un exceso en la producción de los primeros o una menor disponibilidad de los segundos, lo que conlleva el estrés oxidativo que subyace a la enfermedad y al envejecimiento (35).

A pesar de los todavía escasos trabajos al respecto, pero en base a ellos y a nuestras aportaciones se podría afirmar que la inmunosenescencia tiene lugar por las mismas causas, antes comentadas, que producen el envejecimiento de todos los componentes celulares de nuestro organismo: por la oxidación debida a la necesaria utilización del oxígeno y la acción nociva de los radicales libres (36) en cantidades no controladas.

El sistema inmunitario es un claro ejemplo de la necesidad de mantener el equilibrio oxidantes/antioxidantes para conservar un estado funcional adecuado. Para llevar a cabo gran parte de sus funciones las células inmunitarias requieren producir ROS, siendo los leucocitos activados una fuente importante de oxidación (16-18). Además, hay que tener presente que estas células son particularmente sensibles a la oxidación dado el alto porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados que tienen en sus membranas, el papel crítico de la señalización intracelular relacionada con esas membranas y la expresión génica que requieren en su labor defensiva. Por ello, si en cualquier célula del organismo es importante preservar el mencionado equilibrio, más lo es en las células de nuestro sistema defensivo, en las que dicho equilibrio puede determinar su capacidad funcional (37).

Los cambios que se producen en la funcionalidad de las células inmunitarias con el envejecimiento se deben de forma importante al "estrés oxidativo crónico" que experimentan las mismas con el paso del tiempo. Este hecho lo hemos podido ratificar al llevar a cabo un estudio de la evolución que experimentan las mismas funciones analizadas a lo largo de los meses de vida de los ratones, las recogidas en la tabla I, en las horas que sobreviven estos animales con un "estrés oxidativo agudo", el producido por una septicemia. Así, en animales a los que se les produce un "shock endotóxico" por inyección de lipopolisacarido (LPS) bacteriano (E. coli) y que mueren en su totalidad a las 30 horas de haberles provocado la infección, la cinética de las funciones estudiadas basicamente es la misma que la apreciada en el estudio de envejecimiento (17). Es conocido que en el shock endotóxico, una de las principales causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos, es el estrés oxidativo que producen las células inmunitarias, en su intento de defendernos de la infección, lo que conduce a la muerte del individuo. Además, estudios recientes de nuestro grupo han ampliado este paralelismo no sólo a las funciones inmunitarias, también a los niveles de compuestos oxidantes y proinflamatorios asi como de antioxidantes en las células del sistema defensivo, los cuales evolucionan de la misma manera en las siguientes horas tras la inyección de LPS que en meses en el envejecimiento.
   
Participación del sistema inmunitario en los procesos de envejecimiento: Teoría de la oxidación/inflamación
  Una pregunta que podemos hacernos, conocido el papel del sistema inmunitario, sus modificaciones con el envejecimiento y lo que subyace a esas alteraciones, un "estrés oxidativo crónico", es si tales cambios son únicamente una consecuencia más de los procesos oxidativos que tienen lugar con el paso del tiempo o pueden resultar una causa importante de dichos procesos.

Debemos tener presente que las células inmunitarias en el ejercicio de su función defensiva llevan a cabo una respuesta inflamatoria, produciendo factores (como el TNFalfa, ROS y RNS), los cuales sustentan la inflamación y oxidación que permite la eliminación de lo extraño. Dado que tales factores oxidantes y proinflamatorios, como se ha comentado anteriormente, se encuentran aumentados al envejecer, se está elaborando una nueva teoría del envejecimiento, "la teoría inflamatoria". De hecho, un factor de transcripción tan ubicuo como el NF-kB, el cual está implicado en la expresión de genes de compuestos oxidantes e inflamatorios (como el TNFalfa, las enzimas del tipo oxido nítrico sintasa inducible (iNOS), productora de oxído nítrico y de RNS, o la ciclooxigenasa 2 (COX-2), productora de ROS), manifiesta una gran activación en las células inmunitarias en situaciones de estrés oxidativo (16-18) como sucede al envejecer (37). De este modo, se podría establecer un "círculo vicioso" que fomentaría aun más el estrés oxidativo. Un planteamiento personal de los acontecimientos que sustentarían esta teoria inflamatoria/oxidativa, podría ser el hecho de que nuestro sistema inmunitario con el paso del tiempo se ha tenido que ir enfrentando a numeroso agentes extraños, lo que ha creado un desgaste de su equilibrio oxidantes/antioxidantes a favor de los primeros, dandose un "estrés oxidativo crónico" que, aunque generalizado en todas las células del organismo, sería más exagerado en las inmunitarias por su papel productor de factores oxidantes e inflamatorios en su trabajo cotidiano. Ese aumento de factores oxidantes e inflamatorios afectaría con el tiempo a todas las células del organismo, siendo las más sensibles las diferenciadas postmitóticas.

Por otra parte, como consecuencia del daño oxidativo que las células inmunitarias van experimentando con el envejecimiento se daría una pérdida de la capacidad reguladora de las mismas sobre su propio equilibrio redox, lo que conduciría al circulo vicioso antes mencionado o mejor aun, a una "espiral viciosa", puesto que realmente la situación se va agravando y no se vuelve nunca al mismo estado oxidativo-inflamatorio. Esos cambios con la edad en las células inmunitarias se manifestarían también con una señalización intracelular alterada, lo que las hace responder de forma diferente a los estímulos que le llegan (9). En este contexto, la comunicación entre los sistemas reguladores estaría deteriorada, idea que ya fue emitida a principios de la pasada década como otra de las teorias del envejecimiento, la que basa las alteraciones que tiene lugar en el mismo en el fallo en la comunicación neuroinmunoendocrina (38). De hecho, ya hay aportaciones experimentales que comprueban como al envejecer no sólo se altera la respuesta del sistema nervioso, la del endocrino y la del inmunitario sino también la capacidad de comunicación entre ellos (39-40). Nuestro grupo ha comprobado como el deterioro funcional que experimentan las células inmunitarias con el envejecimiento las hace "sordas" a los mensajes que le llegan del sistema nervioso (37, 39). Por tanto, como origen de ese deterioro de los sistemas reguladores y de su comunicación está el estrés oxidativo que conduce a las alteraciones ya comentadas, y consecuentemente al fallo homeostático que conlleva el aumento en morbilidad y mortalidad que tiene lugar con la edad.
   
Estrategias para revitalizar la función inmunitaria en el envejecimiento: La ingestión de compuestos antioxidantes
  Una vez que se tiene una cierta aproximación a los mecanismos que subyacen a la inmunosenescencia se pueden establecer estrategias que incidiendo en los mismos permitan el mantenimiento de una mejor función inmunitaria al envejecer. En este contexto una de las estrategias que parecen más evidentes hace referencia a la utilización de compuestos antioxidantes. Actualmente está claramente sustentada en abundantes datos experimentales, que la administración de antioxidantes, muchos de los cuales tienen también un caracter antiinflamatorio, puede equilibrar el balance celular entre niveles de oxidación e inflamación con los de las defensas antioxidantes, reduciendo el estrés oxidativo.
   
Los antioxidantes en el sitema inmunitario en el envejecimiento
  Los compuestos antioxidantes, los cuales presentan la propiedad de impedir la producción de ROS o de neutralizarlas y por tanto de controlar la oxidación, pueden ser endógenos o exógenos. Los primeros se encuentran en nuestro organismo para salvaguardar la existencia de unos niveles de ROS necesarios para el funcionamiento corporal, evitando una superproducción o acumulo de las mismas y consecuentemente los procesos patológicos que las ROS desencadenan (41). Cuando tiene lugar una disminución de los niveles de antioxidantes endógenos, lo que suele manifestar un gasto de estos compuestos en la neutralización del exceso de ROS, los mismos se pueden aumentar incorporándolos a nuestro organismo a través de la dieta o mediante la suplementación de cantidades apropiadas de antioxidantes exógenos.

Dentro de estos antioxidantes exógenos, de los que hoy se conoce ya una lista considerable, son posiblemente los más conocidos la vitamina C, la E y los carotenos, aunque otros, entre los que se puede mencionar el ácido lipoico, los flavonoides y aquellos de tipo tiólico (que aumentan los niveles intracelulares de glutation reducido, GSH) se están incorporando a la ya larga lista de estos compuestos (41).

La vitamina C o ácido ascórbico y el GSH, los dos antioxidantes intracelulares más importantes y que actuan de forma cooperativa, son de una gran eficacia frenando el crecimiento vírico y resultan fundamentales en el sistema defensivo, protegiendo frente a infecciones, canceres y muchas otras enfermedades. La vitamina E, el principal antioxidante de las membranas celulares a las que protege del daño peroxidativo, y que también trabaja de forma cooperativa con el ácido ascórbico y el GSH, es un importante protector frente a virus, estimula el sistema defensivo y mantiene baja la oxidación de las LDL circulantes (42). Los carotenoides, tienen también un papel protector frente a canceres y enfermedades coronarias. Unas funciones similares tienen los flavonoides, que actuan inhibiendo las enzimas implicadas en el metabolismo del ácido araquidónico, previniendo de este modo muchas patologías como canceres o enfermedades vasculares (41). Un grupo de compuestos como la taurina, la tioprolina o la N-acetilcisteina, entre otros, son aportadores de GSH a nuestro organismo, teniendo importantes efectos beneficiosos para la salud tanto por su capacidad de aumentar el contenido de GSH, como por su propia capacidad de antioxidantes y de antiinflamatorios, mejorando la supervivencia celular y preservando la función mitocondrial (41). Si se tiene en cuenta que todas la funcionalidad celular depende en alto grado de las reacciones redox de los compuestos tiólicos, el mantenimiento de unos niveles adecuados de GSH o de otros tioles durante el envejecimiento será fundamental para una correcta actividad de las células en general y de las del sistema inmunitario en particular (41), y consecuentemente para la salud del individuo.

La base del efecto beneficioso en la vejez de antioxidantes como la vitamina C, la E, los aportadores de GSH o los flavonoides, es precisamente su capacidad de aumentar el poder reductor, protegiendo frente al daño oxidativo asociado al envejecimiento. De hecho, se ha confirmado que las organelas y células de animales viejos contienen menos GSH que las de los jóvenes, y este descenso se hace más evidente a la edad en que se da un marcado aumento en la mortalidad. Así, la administración de antioxidantes que han demostradado aumentar la esperanza de vida en animales de experimentación parecen hacerlo protegiendo del daño por estrés oxidativo y más concretamente frente a los efectos de dicho estrés en el ADN mitocondrial y en la pérdida de GSH en esta organela (35). Estos efectos beneficiosos, al menos en antioxidantes como la vitamina C y la E, se consiguen con cantidades bastante mayores a las indicadas en la RDA y recogidas en los complejos vitamínicos (37).

Toda una serie de grupos, incluido el nuestro, han comprobado que esos antioxidantes son necesarios y se utilizan para llevar a cabo una adecuada función de nuestro sistema defensivo. Así, durante la actuación de las células inmunitarias éstas van consumiendo sus reservas de antioxidantes (43). Esto explicaría, tanto en animales de experimentación como en el ser humano, la mejoría de la capacidad funcional del sistema inmunitario, en la edad adulta, tras la incorporación in vitro o la suplementación in vivo con diferentes antioxidantes exógenos como la vitamina C, la vitamina E, el GSH y tioles como la tioprolina o la N-acetilcisteina (41-48).

Si consideramos que al envejecer se producen mayores niveles de ROS junto a frecuentes estados de malnutrición y una clara disminución de los niveles de defensas antioxidantes (35, 41), parece evidente que la suplementación con este tipo de compuestos podría tener un efecto beneficioso en la neutralización de dicho estrés oxidativo, consiguiéndose el equilibrio oxidante/antioxidante pérdido. Por tal motivo, se han efectuado una serie de trabajos encaminados a comprobar si la administración de antioxidantes podría tener un efecto estimulador de la funcionalidad de nuestro sistema defensivo durante la vejez, habiéndose obteniendose hasta el momento resultados muy prometedores (Tabla I) al potenciarse el estado de salud y evitarse muchas de las patologías derivadas del estrés oxidativo (49-52). Precisamente, una de las observaciones que más acreditan la teoria oxidativa del envejecimeinto es la comprobación del aumento en la esperanza de vida de algunos animales de laboratorio tras la ingestión de ciertos antioxidantes en la dieta (28,53). Además, el efecto beneficioso de los antioxidantes es más manifiesto en las células inmunitarias de individuos envejecidos que en las de los adultos, siendo necesario una mayor dosis de los mismos a medida que avanza la edad (54). Así, en la población española la ingestión de vitamina C y vitamina E mejoró significativamente la funcionalidad de las células inmunocompetentes en personas mayores (37, 48-49). Esta mejoria supone recuperar los niveles de función inmunitaria que presentan los adultos de 30 a 35 años, momento de la vida con la respuesta inmunitaria más idónea, y se manifiesta con una estimulación de aquellas funciones que se encontraban deprimidas y con una dismininución de las que estaban muy activadas (Tabla I). Los efectos reguladores de esas vitaminas tienen una duración aproximada de seis meses, ya que los ancianos recuperan la mayoría de los valores funcionales iniciales tras permanecer ese tiempo sin ingerir antioxidantes. La capacidad moduladora de los antioxidantes en la función inmunitaria es más evidentes en aquellos individuos que la tienen más deteriorada, hecho que lo hemos comprobado tanto en humanos como en animales de experimentación. En ancianos con depresión o cardiopatías la suplementación con vitaminas antioxidantes resultó más efectiva mejorando su sistema inmunitario que en los individuos sanos de la misma edad, que, aunque con un sistema defensivo propio de la vejez, se encontraba en mejores condiciones que el de las personas enfermas (49). En ratones, los antioxidantes tiólicos mejoraron la función inmunitaria en mayor medida en los que tenían un proceso infeccioso por inyección de LPS (48, 55), aumentando la supervivencia de los mismos, y en los que presentaban un envejecimiento prematuro (51-52), en los que aumentó la longevidad (28).

Puesto que la mejoría que ejercen los antioxidantes en la función inmunitaria supone aumentar las funciones que están disminuidas y reducir las que están muy estimuladas, estos compuestos no se manifiestan como estimuladores inmunitarios indiscriminados, más bien restauran los niveles más apropiados para cada función, en situaciones en las que se encuentran alteradas por un estrés oxidativo, actuando pues como inmunomoduladores (48). Esta capacidad moduladora parece ser ejercida a nivel de los factores intracelulares ubicuos e implicados en la oxidación e inflamación como el NF-kB (37). El papel regulador afectaría no sólo al sistema inmunitario sino también a los otros sistemas reguladores. De hecho, es ya claramente aceptado el papel de los antioxidantes como restauradores de un gran número de funciones nerviosas (35, 41). Además, en los ratones prematuramente envejecidos la ingestión de antioxidantes mejora la respuesta conductual, lo que prueba que el estrés oxidativo que subyace al deterioro del sistema inmunitario, pero también al del sistema nervioso, se neutraliza con la administración de antioxidantes. Por lo indicado podemos plantear a los antioxidantes como una herramienta util para neutralizar o enlentecer el deterioro homeostático que tiene lugar en el envejecimiento, explicando así su papel en la reducción de la morbilidad y mortalidad que acontecen con al avanzar la edad.
   
Conclusiones
  Dado el papel relevante del sistema inmunitario en el mantenimiento de la salud y en la longevidad de los individuos, se asume que la eficacia de la suplementación con antioxidantes reduciendo patologías y aumentando la longevidad se debe a que dicha estratégia incide de forma evidente en el "rejuvenecimiento" de la función inmunitaria. Sea cierto, que un mejor sistema inmunitario es la causa de una mayor longevidad, o sea meramente esa mejor inmunidad una consecuencia de la mejoría generalizada del organismo, lo cierto es que poseer un sistema inmunitario funcionalmente "joven" con el paso de los años es una garantia de calidad de vida.
   
 
TABLA I. Cambios del adulto-joven al viejo en diferentes funciones de las células inmunitarias. Papel de la ingestión de antioxidantes
Célula
  Función
Vejez
Antioxidantes en vejez*
1. Fagocitos   Adherencia
  Migración
  Fagocitosis
  Producción ROS
  Producción RNS
  Producción TNFalfa
  Aumenta
  Disminuye
  Disminuye
  Aumenta
  Aumenta
  Aumenta

  Disminuye (=adulto)
  Aumenta (=adulto)
  Aumenta (=adulto)
  Disminuye (=adulto)
  Disminuye (=adulto)
  Disminuye (=adulto)

2. Linfocitos   Adherencia
  Migración
  Proliferación
  Producción de IL-2
  Aumenta
  Disminuye
  Disminuye
  Disminuye
  Disminuye (=adulto)
  Aumenta (=adulto)
  Aumenta (=adulto)
  Aumenta (=adulto)
3. NK   Citotoxicidad
  Disminuye
  Aumenta (=adulto)
   
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