Rimonabant: Antagonista del receptor CB1 que actúa sobre el control del apetito y el tabaquismo
El estudio presentado en la ACC demuestra una pérdida de peso significativa así como una mejoría en el perfil metabólico de pacientes con sobrepeso u obesos con dislipidemia sin tratar.

Los resultados de un ensayo clínico fase III (RIO-Lipids [nombre formado a partir de Rimonabant In Obesity, es decir “Rimonabant en la obesidad”]) que comparó rimonabant, el primer fármaco de una nueva clase terapéutica llamada antagonistas de los receptores CB1 selectivos con placebo indican que los pacientes con sobrepeso u obesos con dislipidemia no tratada (triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo) redujeron en 8,6 kg su peso después de recibir tratamiento durante un año con 20 mg de rimonabant al día . La pérdida de peso se vio acompañada de una disminución promedio de la circunferencia de la cintura de 9,1 cm, lo que demuestra una disminución significativa de la obesidad abdominal, un marcador independiente para las enfermedades cardiovasculares. También se observaron mejorías significativas en el perfil lipídico con un aumento promedio de un 23% en el colesterol HDL (el colesterol bueno) y una disminución del 15% en los triglicéridos. Asimismo se observó una mejoría en la tolerancia a la glucosa y en las concentraciones de insulina. Otro resultado importante fue que el número de pacientes a quienes se diagnosticó síndrome metabólico al inicio del estudio y que fueron tratados con 20 mg de rimonabant, se redujo a la mitad. También se constató que el fármaco es seguro y bien tolerado.

Rimonabant actúa inhibiendo el receptor CB1, uno de los dos receptores que se encuentran en un sistema fisiológico recientemente descrito llamado sistema endocannabinoide (o sistema EC), que se cree que cumple una función fundamental en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía.

“Si bien la pérdida de peso fue clínicamente relevante, lo que realmente es notable en el estudio RIO-Lipids es el efecto significativo que tuvo rimonabant en mejorar los factores de riesgo cardiovascular asociados con el sobrepeso”, dijo Jean-Pierre Després, principal investigador de RIO-Lipids y profesor del Departamento de Ciencias de la Alimentación y Nutrición y Medicina de la Universidad de Laval, y Director de Investigaciones del Instituto Cardiológico de Quebec con sede en el Centro Hospitalario Laval de Quebec, Canadá. “Rimonabant parece tener un efecto directo sobre las células adiposas, lo cual puede contribuir a los efectos beneficiosos de este fármaco sobre la obesidad abdominal y los factores de riesgo asociados con ésta. Si esto se suma a la marcada reducción en la insulina plasmática y al cambio en el tamaño de las partículas de LDL, quizá contemos ahora con un fármaco que trata la causa más frecuente de factores de riesgo agrupados.”

HALLAZGOS SOBRE LOS LÍPIDOS DEL ESTUDIO RIO
En el RIO-Lipids, un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, se reclutaron 1,036 pacientes obesos con dislipidemia y un índice de masa corporal de entre 27 y 40 kg/m2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento que recibieron ya sea una dosis diaria fija de 5 mg o de 20 mg rimonabant o placebo junto con una dieta hipocalórica durante un año.

Los pacientes tratados durante un año con 20 mg de rimonabant al día bajaron 8,6 kg de peso en comparación con sólo 2,4 kg los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Casi tres cuartos (72,9%) de estos pacientes tratados durante un año con 20 mg de rimonabant redujeron más del 5% de su peso corporal en comparación con los que recibieron placebo (p<0,001) y casi la mitad (44,3%) redujo más del 10% de su peso corporal en comparación con el placebo (p<0,001). Si bien la pérdida de peso fue el criterio de valoración primario, la reducción del perímetro abdominal de 9,1 cm en los pacientes que completaron un año de tratamiento con 20 mg de rimonabant también fue estadísticamente significativa (p<0,001 en comparación con placebo).

Los investigadores también diseñaron el estudio RIO-Lipids para determinar si rimonabant, en un grupo de pacientes con sobrepeso/obesos con riesgo de enfermedad cardiovascular, podría mejorar factores importantes como el perfil de lípidos, el metabolismo de la glucosa y otras características del síndrome metabólico. Los resultados demuestran que tanto la dosis de rimonabant de 5 mg como la de 20 mg, mejoran significativamente dos importantes indicadores de riesgo cardiovascular, el colesterol HDL y los triglicéridos, en comparación con placebo. En los pacientes que recibieron tratamiento durante un año con 20 mg se produjo un aumento promedio del 23% (p<0. 001 en comparación con el placebo) en el colesterol HDL y una reducción del 15% en los triglicéridos (p<9x10-5 en comparación con el placebo).

No se observó diferencia en el colesterol LDL entre el grupo de rimonabant y el de placebo. Sin embargo, con rimonabant 20 mg se produjeron cambios positivos en el tamaño de las partículas de LDL, un indicador conocido de riesgo aterogénico. En pacientes tratados con rimonabant 20 mg hubo una reducción estadísticamente significativa (p=0,002 en comparación con el placebo) en la proporción de partículas LDL aterogénicas densas y pequeñas, las cuales están asociadas con un mayor riesgo cardiovascular, aumentando la proporción de partículas de LDL grandes menos aterogénicas (p<0,001 en comparación con placebo). Un cambio positivo de partículas LDL más pequeñas a más grandes es un factor pronóstico de un menor riesgo cardiovascular.

Todas las reducciones de los factores de riesgo metabólico fueron estadísticamente significativas en comparación con el grupo control. De hecho, el número de pacientes a quienes se diagnosticó síndrome metabólico al inicio del estudio (52,9%), se redujo a la mitad (25,8%), después del tratamiento con rimonabant 20 mg (p<0,001) en comparación con el placebo.

La proteína C-reactiva (PCR), un importante marcador de inflamación, predictor del riesgo cardiovascular, se redujo en un 27% en el grupo de 20 mg de rimonabant, en comparación con una reducción del 11% en el grupo placebo (p<0.01).

Una reducción en la sensibilidad a la insulina (una disminución de la capacidad de las células del cuerpo de usar la insulina, lo que deriva en un deterioro del control de la glucosa) aumenta el riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares. El estudio RIO-Lipids investigó el efecto de rimonabant para mejorar la sensibilidad a la insulina utilizando una prueba estándar para medir el control de la glucosa, llamada prueba de tolerancia oral a la glucosa. Esta prueba demostró que aún en esta población no diabética, los pacientes tratados con rimonabant 20 mg lograron un mejor control de la glucosa (p<0,001 a lo largo de dos horas en comparación con placebo) y su organismo producía menos insulina (-22% en comparación con el inicio) para lograr este mejor control (p<0,001 a lo largo de dos horas en comparación con placebo). Al mejorar la sensibilidad a la insulina, rimonabant reduce otro factor de riesgo cardiovascular.

No hubo diferencia en el índice de abandono del estudio entre los pacientes que recibían rimonabant y los que recibían placebo. El número de pacientes que experimentó efectos secundarios en los grupos de rimonabant fue ligeramente mayor que en el grupo de placebo. La mayoría de los efectos secundarios fueron leves y transitorios. Los efectos secundarios más comunes cuya incidencia fue mayor con rimonabant 20 mg que con placebo fueron náuseas (12,7% frente a 3,2%) y mareos (10,4% frente a 6,7%). El índice de abandono del estudio debido a efectos secundarios fue del 15% en el grupo de rimonabant 20 mg frente al 7% en el grupo placebo. Es importante destacar que no se identificaron problemas de seguridad en el área cardiovascular con rimonabant.

“Estos estudios parecen demostrar que rimonabant podría afectar significativamente la manera en que nuestro organismo regula el equilibrio energético al actuar en el cerebro y en las células adiposas de todo el organismo”, dijo el Dr. Despres. “Esto sugiere la importancia que tiene el sistema endocannabinoide la cual estamos empezando a entender. Rimonabant supone una nueva estrategia terapéutica que actúa sobre la causa (obesidad abdominal) de múltiples factores de riesgo, facilitando un enfoque más integral sobre el control de los factores de riesgo cardiovascular.”

CÓMO FUNCIONA RIMONABANT Y QUÉ ES EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
El sistema endocannabinoide (sistema EC) ha sido identificado y caracterizado recientemente en animales y seres humanos y se continúa investigando su función. Se cree que el sistema EC cumple una función importante en mantener el equilibrio energético ayudando a regular la ingesta de alimentos y el gasto de energía. También interviene en la dependencia del tabaco. Una mayor actividad en el sistema EC está asociada con una ingesta excesiva de alimentos y la acumulación de grasa en personas con sobrepeso/obesidad así como en fumadores crónicos.

Rimonabant ha sido descubierto y se está desarrollando por el laboratorio farmacéutico francés Sanofi-Synthelabo y se está investigando actualmente para el tratamiento de la obesidad y los factores de riesgo metabólicos relacionados con ésta, y en la deshabituación tabáquica. Rimonabant actúa y bloquea selectivamente los receptores CB1 que se encuentran en las zonas periféricas del cuerpo (en los adipocitos o células de grasa), asociados con el metabolismo de los lípidos y la glucosa, y normaliza la sobreactivación asociada con una ingesta de alimentos exagerada y/o el hábito de fumar. Esta acción produce una pérdida de peso, mejora los factores de riesgo cardiovascular/ metabólicos en pacientes excedidos de peso/obesos y reduce la dependencia del tabaco sin aumento de peso tras dejar de fumar.

ACERCA DE LOS ENSAYOS RIO (RIMONABANT EN LA OBESIDAD)
RIO-Lipids es el primero de cuatro ensayos de fase III que integran el programa RIO que estudia la eficacia y la seguridad de rimonabant para reducir el peso y reducir los factores de riesgo metabólicos en 6.600 pacientes obesos en todo el mundo. Dentro del programa de ensayos clínicos RIO, se está investigando rimonabant en grupos específicos de pacientes con alto riesgo de contraer enfermedades cardiovasculares en los estudios RIO-Diabetes y RIO-Lipids.

En la actualidad se están llevando a cabo RIO-América del Norte, RIO-Europa y RIO-Diabetes. Se prevé que los resultados de estos estudios se anunciarán en los próximos 12 meses.

Rimonabant también se está investigando como ayuda para dejar de fumar. Se están realizando tres ensayos en fase III dentro del marco del programa de ensayos clínicos STRATUS (nombre formado a partir de STudies with Rimonabant And Tobacco USe) [Estudio con rimonabant y el uso del tabaco]). Los resultados del primero de estos estudios, STRATUS-US, también se presentaron en el American College of Cardiology (ACC). El estudio demostró que rimonabant 20 mg ayudó a los fumadores que anteriormente habían fracasado al intentar dejar de fumar y les permitió lograr la abstinencia sin aumentar de peso después de dejar el hábito con una tasa que fue el doble que la obtenida en pacientes tratados con placebo.

ACERCA DE LA UNIVERSIDAD LAVAL
Ubicada en el corazón de la histórica ciudad capital de Quebec, la Université Laval es una de las principales universidades de Canadá, siendo una de las diez primeras universidades canadienses en cuanto a investigación y ha recibido más de 150 millones de dólares en fondos externos en el año 2000 para investigaciones y colaboración internacional.

[1] El síndrome metabólico describe un conjunto de riesgos o alteraciones de la salud que aumentan las probabilidades de que una persona pueda contraer enfermedades cardíacas, infarto cerebral y diabetes. Estas afecciones comparten las mismas características definidas por ATP III: como mínimo 3 de estos criterios: obesidad abdominal: circunferencia de la cintura Hombres >102 cm , Mujeres 88 cm ; hipertensión: =130/85mmHg; hipertrigliceridemia: =150mg/dl; colesterol HDL bajo: Hombres <40mg/dl, Mujeres <50mg/dl; Glucosa en ayunas anormal: =110mg/dl.